Troubles épigénétiques rares

Les troubles épigénétiques rares sont des affections constitutionnelles peu communes dans lesquelles la machinerie épigénétique elle-même est perturbée — soit par une empreinte génomique défectueuse, soit par des mutations dans les gènes qui écrivent, lisent ou effacent les marques épigénétiques. Il en résulte un dosage génique ou une régulation de la chromatine anormaux pendant le développement, comme on le voit dans les troubles de l'empreinte et dans des syndromes tels que le syndrome de Rett, causé par une mutation de la protéine de liaison au méthyl-CpG MECP2.

Definition

Les troubles épigénétiques rares sont des affections constitutionnelles peu communes résultant d'une régulation épigénétique perturbée — soit une empreinte génomique anormale, où l'expression d'un gène dépend de son parent d'origine, soit des mutations dans les gènes codant pour la machinerie épigénétique qui établit, interprète ou supprime les marques de méthylation de l'ADN et d'histones.

Scope

Cette entrée couvre deux grands mécanismes des maladies épigénétiques rares — les troubles de l'empreinte génomique et les troubles causés par des mutations dans la machinerie épigénétique — en utilisant les syndromes d'empreinte et le syndrome de Rett comme exemples représentatifs. Il s'agit d'une référence éducative décrivant les mécanismes et les concepts, et non d'un guide clinique pour le diagnostic ou la prise en charge.

Core questions

• Comment l'empreinte génomique fait-elle que certains troubles dépendent du parent d'origine ?
• Comment une mutation dans un lecteur de marques épigénétiques peut-elle causer un syndrome développemental ?
• Pourquoi ces affections sont-elles classées comme épigénétiques plutôt que purement génétiques ?
• Qu'est-ce qui distingue les troubles de l'empreinte des troubles de la machinerie épigénétique ?

Key concepts

• Empreinte génomique
• Effet parental
• Troubles de l'empreinte
• Protéine de liaison au méthyl-CpG (MECP2)
• Mutations dans les gènes de la machinerie épigénétique
• Changement épigénétique constitutionnel versus somatique

Mechanisms

Deux voies principales sont à l'origine des maladies épigénétiques rares. Dans l'empreinte génomique, certains gènes ne sont exprimés qu'à partir du chromosome hérité maternellement ou paternellement en raison de marques épigénétiques spécifiques aux parents ; la perte, la duplication ou la méthylation aberrante d'une région imprimée perturbe le dosage génique et provoque un trouble de l'empreinte. Dans la seconde voie, le gène affecté code pour une partie de la machinerie épigénétique elle-même — par exemple MECP2, une protéine de liaison au méthyl-CpG qui lit la méthylation de l'ADN — et sa mutation, comme dans le syndrome de Rett, perturbe l'interprétation des marques épigénétiques à travers le génome et altère le neurodéveloppement. Dans les deux voies, la lésion primaire réside dans la régulation épigénétique plutôt que dans le contenu codant des gènes régulés.

Clinical relevance

Ces troubles illustrent comment la perturbation de la régulation épigénétique peut entraîner des syndromes cliniques définis et éclairent les tests diagnostiques génétiques et épigénétiques. Cette entrée décrit les mécanismes sous-jacents à des fins d'orientation éducative uniquement et ne fournit pas de critères diagnostiques ni de recommandations de prise en charge pour un individu donné.

Epidemiology

Chacun de ces troubles est individuellement rare. Les troubles de l'empreinte et les troubles de la machinerie épigénétique monogéniques tels que le syndrome de Rett surviennent à de faibles fréquences dans la population ; les chiffres précis d'incidence et de prévalence sont spécifiques à chaque affection et sont rapportés dans la littérature clinique dédiée plutôt que résumés ici.

History

La reconnaissance que l'empreinte pouvait causer des maladies a suivi la découverte des effets parentaux dans les syndromes humains, et le domaine s'est élargi lorsque Amir et ses collègues ont montré en 1999 que le syndrome de Rett résultait de mutations dans MECP2, un lecteur de la méthylation de l'ADN. Des revues par Robertson et par Feinberg ont ensuite placé ces affections constitutionnelles rares dans le cadre plus large de la contribution de la régulation épigénétique perturbée aux maladies humaines.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui rend un trouble épigénétique plutôt que génétique ?

Dans un trouble épigénétique, le problème réside dans la manière dont les gènes sont régulés — par exemple des marques d'empreinte anormales ou un lecteur défectueux de ces marques — plutôt que seulement dans la séquence codante des gènes dont l'expression est affectée.

Pourquoi certains troubles dépendent-ils du parent dont provient un chromosome ?

Les gènes soumis à l'empreinte portent des marques épigénétiques spécifiques aux parents et ne sont normalement exprimés qu'à partir d'une seule copie parentale ; ainsi, une délétion ou une erreur de méthylation a des conséquences différentes selon que la copie affectée est maternelle ou paternelle.