Épigénétique dans les maladies et le cancer

Ce domaine regroupe les sujets qui relient les mécanismes épigénétiques — la méthylation de l'ADN, la modification des histones et le remodelage de la chromatine — aux maladies humaines, le cancer étant l'exemple central et le mieux caractérisé. Il considère les changements épigénétiques comme une couche de régulation génique héréditaire mais potentiellement réversible, dont la perturbation contribue à la malignité et à une liste croissante de troubles développementaux et acquis.

Definition

L'épigénétique dans les maladies fait référence à l'étude de la manière dont les altérations de l'expression génique qui ne sont pas encodées dans la séquence d'ADN elle-même — principalement la méthylation aberrante de l'ADN et la modification des histones — entraînent ou contribuent à des états pathologiques, le cancer étant le plus proéminent.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur à travers l'épigénétique du cancer, le silençage des gènes suppresseurs de tumeurs par la méthylation des îlots CpG des promoteurs, le ciblage thérapeutique des enzymes modifiant la chromatine, et les troubles constitutionnels rares causés par des mutations dans la machinerie épigénétique. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence ; les détails essentiels se trouvent dans les entrées thématiques individuelles qui en découlent.

Sub-topics

• Épigénétique du cancer
• Méthylation et Silençage des Îlots CpG
• Médicaments modifiant la chromatine et inhibiteurs d'HDAC
• Troubles épigénétiques rares

Core questions

• En quoi les altérations épigénétiques diffèrent-elles des mutations génétiques dans la genèse des maladies ?
• Pourquoi le cancer présente-t-il à la fois une hypométhylation globale et une hyperméthylation focale des promoteurs ?
• Quels changements épigénétiques associés aux maladies sont causaux par rapport à ceux qui sont consécutifs ?
• Qu'est-ce qui rend la réversibilité des marques épigénétiques attrayante sur le plan thérapeutique ?

Key concepts

• La dérégulation épigénétique comme caractéristique distinctive du cancer
• Réversibilité des marques épigénétiques
• Silençage des gènes suppresseurs de tumeurs
• Hypométhylation globale versus hyperméthylation focale
• Mutations dans les gènes de la machinerie épigénétique
• Biomarqueurs épigénétiques

Mechanisms

Les changements épigénétiques associés aux maladies opèrent via la même machinerie qui maintient la régulation génique normale. Dans le cancer, le génome présente généralement une perte généralisée de méthylation de l'ADN (hypométhylation), ce qui peut déstabiliser les chromosomes et réactiver des régions normalement silencieuses, parallèlement à une hyperméthylation dense des îlots CpG dans les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui les silenciait sans altérer la séquence sous-jacente. Les profils de modification des histones et les complexes de remodelage de la chromatine sont également perturbés. Étant donné que ces marques sont écrites et effacées par des enzymes, les changements sont en principe réversibles, ce qui les distingue des mutations génétiques fixes et sous-tend la thérapie épigénétique.

Clinical relevance

Les altérations épigénétiques fournissent des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et constituent la base d'une classe émergente de thérapies ciblant la chromatine. Cette entrée décrit comment la perturbation épigénétique est liée aux maladies à des fins d'orientation pédagogique ; elle ne constitue pas une directive clinique et n'oriente ni le diagnostic ni le traitement d'un individu.

Epidemiology

Des altérations épigénétiques sont détectées dans pratiquement tous les cancers humains étudiés, et une régulation épigénétique perturbée est de plus en plus reconnue dans les syndromes développementaux, les maladies métaboliques et neurologiques. Les fréquences précises dans la population varient selon la maladie et sont abordées dans les entrées thématiques pertinentes plutôt que résumées ici.

History

Le lien entre l'épigénétique et la maladie a été établi par la recherche sur le cancer à partir des années 1980, lorsque l'hypométhylation globale et l'hyperméthylation spécifique de gènes ont été documentées pour la première fois dans les tumeurs. Des revues successives de Jones et Baylin, Esteller et Feinberg ont synthétisé ces découvertes en un tableau cohérent dans lequel les lésions épigénétiques et génétiques coopèrent dans la maladie, et ont étendu ce cadre au-delà du cancer à d'autres troubles humains.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

En quoi un changement épigénétique diffère-t-il d'une mutation génétique ?

Une mutation génétique altère la séquence d'ADN, tandis qu'un changement épigénétique modifie la manière dont les gènes sont exprimés — par exemple par la méthylation de l'ADN ou la modification des histones — sans modifier la séquence, et de tels changements sont souvent potentiellement réversibles.

Pourquoi le cancer est-il l'exemple central dans ce domaine ?

Le cancer est la maladie dans laquelle les altérations épigénétiques ont été les plus minutieusement cartographiées, montrant à la fois une hypométhylation à l'échelle du génome et un silençage focal des gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui en a fait le modèle pour une compréhension plus large de l'épigénétique dans les maladies.