Troubles de l'empreinte génomique

Les troubles de l'empreinte génomique constituent un groupe d'affections congénitales résultant d'une perturbation de l'expression parent-spécifique des gènes soumis à empreinte. Ils partagent une logique commune : un locus soumis à empreinte, qui devrait être actif à partir d'un seul allèle parental, est perdu, dupliqué ou mal régulé épigénétiquement, ce qui déséquilibre la dose de gènes exprimés maternellement et paternellement. Il en résulte un ensemble de syndromes aux caractéristiques cliniques qui se chevauchent et qui affectent généralement la croissance, le métabolisme et le neurodéveloppement.

Definition

Les troubles de l'empreinte génomique sont des affections congénitales résultant d'une perturbation de l'expression monoallélique normale et parent-spécifique des gènes soumis à empreinte, par le biais de modifications génétiques ou épigénétiques qui déséquilibrent la contribution des allèles maternels et paternels.

Scope

Ce sujet décrit les troubles de l'empreinte génomique en tant que catégorie : les voies moléculaires qui perturbent les loci soumis à empreinte, les tableaux cliniques qui se chevauchent et parfois en miroir qu'ils produisent, et la manière dont des modifications moléculaires réciproques dans une même région peuvent entraîner des phénotypes opposés. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence de cette catégorie et ne fournit pas de critères diagnostiques, de protocoles de test ou de recommandations thérapeutiques pour une affection individuelle.

Core questions

• Quelles modifications moléculaires peuvent perturber un locus soumis à empreinte ?
• Pourquoi les troubles de l'empreinte génomique présentent-ils des caractéristiques cliniques qui se chevauchent et parfois opposées ?
• Comment des modifications réciproques dans une même région chromosomique peuvent-elles causer deux syndromes différents ?
• Pourquoi le parent d'origine d'une modification détermine-t-il le trouble ?

Key concepts

• Perte d'empreinte
• Disomie uniparentale
• Épimutation au niveau d'une région différentiellement méthylée
• Microdélétion ou duplication d'une grappe de gènes soumis à empreinte
• Phénotypes réciproques (en miroir)
• Perturbation de l'empreinte multi-locus
• Atteinte de la croissance et du neurodéveloppement

Mechanisms

Plusieurs voies moléculaires distinctes convergent vers le même résultat : un dosage déséquilibré des gènes soumis à empreinte. La disomie uniparentale (uniparental disomy) fournit les deux copies d'un chromosome ou d'une région à partir d'un seul parent, de sorte que le mélange normal de gènes exprimés maternellement et paternellement est perdu. Les délétions ou les duplications peuvent supprimer ou ajouter un gène soumis à empreinte ou sa région de contrôle. Les épimutations (epimutations) altèrent la méthylation d'une région différentiellement méthylée (differentially methylated region) de sorte qu'un allèle se comporte comme s'il provenait du mauvais parent. Étant donné que les gènes soumis à empreinte sont organisés en grappes régies par des régions de contrôle de l'empreinte partagées, des modifications moléculaires opposées dans une même région, telles qu'un gain ou une perte de méthylation, peuvent entraîner des tableaux cliniques réciproques, et certains patients présentent une perturbation de plusieurs loci soumis à empreinte simultanément. Le thème unificateur est la perturbation de l'expression parent-spécifique plutôt qu'un défaut génique unique.

Clinical relevance

Les troubles de l'empreinte génomique illustrent, dans les maladies humaines, comment la régulation épigénétique et l'expression parent-spécifique se traduisent en phénotype, et ils constituent une considération importante lorsque des caractéristiques de croissance ou de neurodéveloppement suggèrent un problème de locus soumis à empreinte. Cette entrée explique la catégorie à des fins éducatives et de référence ; elle n'est pas prescriptive et ne saurait se substituer à une évaluation clinique, à des décisions de tests génétiques ou à une prise en charge par des professionnels qualifiés.

Epidemiology

Les troubles de l'empreinte génomique reconnus sont des affections congénitales individuellement rares, mais en tant que groupe, ils représentent une cause appréciable de troubles de la croissance et du neurodéveloppement, et le nombre d'affections reconnues et de loci affectés a augmenté à mesure que le diagnostic moléculaire s'est amélioré.

Evidence & guidelines

Les troubles de l'empreinte génomique sont caractérisés dans la littérature génétique comme un groupe cohérent défini par des mécanismes moléculaires partagés affectant les loci soumis à empreinte ; la revue d'Eggermann et de ses collaborateurs résume ce regroupement et ses schémas moléculaires et cliniques qui se chevauchent. Cette entrée ne reproduit pas d'algorithmes diagnostiques spécifiques ni de recommandations de pratique clinique.

History

Les syndromes individuels liés à l'empreinte génomique ont été décrits cliniquement avant que leur base commune ne soit comprise. À mesure que les outils moléculaires ont révélé la disomie uniparentale, les épimutations et les modifications structurelles au niveau des loci soumis à empreinte au cours des années 1990 et 2000, ces affections ont été de plus en plus reconnues comme un groupe connecté plutôt que comme des syndromes isolés, une vision unificatrice consolidée dans des revues telles que celle d'Eggermann et de ses collaborateurs (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui unit les différents troubles de l'empreinte génomique ?

Ils découlent tous d'une perturbation des gènes soumis à empreinte, qui ne sont normalement exprimés qu'à partir d'un seul allèle parental. Quelle que soit la modification moléculaire spécifique, le résultat commun est un déséquilibre dans la dose de gènes exprimés maternellement par rapport à ceux exprimés paternellement.

Comment une seule région chromosomique peut-elle causer deux syndromes opposés ?

Les régions soumises à empreinte contiennent des gènes ayant des effets opposés, exprimés à partir de différents allèles parentaux. Une modification moléculaire qui augmente l'activité d'un ensemble parental produit un phénotype, tandis que la modification réciproque produit un phénotype en miroir, de sorte que la même région peut être à l'origine de deux troubles distincts.