Méthylation et Silençage des Îlots CpG

Les îlots CpG sont des séquences d'ADN riches en dinucléotides CG que l'on trouve au niveau des promoteurs de nombreux gènes ; dans les cellules normales, ils sont généralement maintenus non méthylés, permettant ainsi la transcription. Lorsqu'un tel îlot devient fortement méthylé, le gène associé est généralement silencié. Ce sujet explique comment la méthylation aberrante des îlots CpG désactive les gènes — un mécanisme central au silençage des gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer.

Definition

Un îlot CpG est une région d'ADN présentant une fréquence élevée de dinucléotides CpG, souvent située au niveau des promoteurs de gènes ; la méthylation des îlots CpG fait référence à l'ajout de groupes méthyle aux cytosines de ces îlots, ce qui, lorsqu'elle est dense au niveau d'un promoteur, est généralement associé à un silençage transcriptionnel stable du gène correspondant.

Scope

Cette entrée aborde ce que sont les îlots CpG, l'état non méthylé normal des îlots promoteurs, le lien entre la méthylation dense des îlots et le silençage transcriptionnel, ainsi que le rôle de l'hyperméthylation des promoteurs dans l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs. Il s'agit d'une référence mécanistique et non d'une directive clinique.

Core questions

• Pourquoi la plupart des îlots CpG promoteurs sont-ils normalement non méthylés ?
• Comment la méthylation dense des îlots conduit-elle au silençage génique ?
• Comment l'hyperméthylation des promoteurs inactive-t-elle les gènes suppresseurs de tumeurs ?
• Pourquoi l'hyperméthylation peut-elle remplacer une mutation codante dans le cancer ?

Key concepts

• Dinucléotide CpG
• Îlot CpG promoteur
• État actif non méthylé
• Hyperméthylation du promoteur
• Silençage transcriptionnel
• Inactivation du suppresseur de tumeur
• Inactivation en deux coups (two-hit inactivation)

Mechanisms

Les îlots CpG situés au niveau des promoteurs de gènes sont normalement protégés de la méthylation, ce qui maintient la chromatine locale ouverte et le gène transmissible. Lorsque les ADN méthyltransférases méthylent les cytosines de ces îlots, l'ADN méthylé recrute des protéines de liaison à la méthyle et de la chromatine répressive, le promoteur est empaqueté dans une configuration fermée, et la transcription est arrêtée. Dans le cancer, cette hyperméthylation aberrante silencie les gènes suppresseurs de tumeurs, offrant une alternative à une mutation délétère ou inactivatrice ; combinée à la perte de l'autre allèle, l'hyperméthylation du promoteur peut compléter l'inactivation en deux coups (two-hit inactivation) d'un gène suppresseur de tumeur.

Clinical relevance

L'hyperméthylation des promoteurs de gènes spécifiques est étudiée comme biomarqueur tissulaire et circulant pour la détection et la classification du cancer. Cette entrée décrit le mécanisme sous-jacent à des fins éducatives et ne constitue pas un avis diagnostique ou thérapeutique.

Epidemiology

L'hyperméthylation aberrante des îlots CpG promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs est observée dans un large éventail de cancers humains ; les gènes particuliers silenciés et la fréquence de leur méthylation diffèrent selon le type de tumeur et sont détaillés dans la littérature spécifique à la maladie.

History

Après la découverte d'une hypométhylation globale dans les tumeurs, les chercheurs ont identifié l'hyperméthylation locale paradoxale des îlots CpG promoteurs et l'ont liée au silençage génique. La revue de Herman et Baylin de 2003 a consolidé l'hyperméthylation des promoteurs comme mécanisme de silençage génique dans le cancer, et la cartographie ultérieure de l'épigénome l'a placée dans le paysage plus large des altérations de la méthylation de l'ADN décrites par Jones, Baylin et Esteller.

Debates

L'hyperméthylation des promoteurs est-elle une cause ou un marqueur du silençage ?

La question de savoir si la méthylation dense des îlots initie le silençage ou, au contraire, fige un état silencieux établi par d'autres changements de la chromatine a été débattue, avec des preuves que la méthylation suit et renforce la chromatine répressive au niveau des promoteurs vulnérables.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

La méthylation des îlots CpG silencie-t-elle toujours un gène ?

La méthylation dense d'un îlot CpG promoteur est généralement associée au silençage, mais tous les sites CpG ou tous les îlots ne se comportent pas de la même manière ; le lien fort avec le silençage concerne principalement la méthylation dense des îlots associés aux promoteurs.

Comment la méthylation peut-elle inactiver un gène sans le muter ?

La méthylation recrute de la chromatine répressive qui ferme le promoteur et bloque la transcription, de sorte que le produit du gène est perdu même si sa séquence codante est intacte.