Inactivation du chromosome X et empreinte génomique

L'inactivation du chromosome X et l'empreinte génomique sont deux phénomènes épigénétiques qui produisent des différences stables et héréditaires dans l'expression génique sans modifier la séquence d'ADN. Chez les mammifères femelles, l'un des deux chromosomes X est réduit au silence transcriptionnel afin d'égaliser la dose de gènes liés à l'X entre les sexes ; dans l'empreinte génomique, un sous-ensemble de gènes autosomiques est exprimé à partir d'un seul allèle parental en fonction de son parent d'origine. Ce domaine regroupe ces formes d'expression monoallélique dépendantes du parent et du chromosome, ainsi que les troubles qui surviennent lorsqu'elles sont altérées.

Definition

L'inactivation du chromosome X est la mise en silence développementale d'un chromosome X dans les cellules de mammifères femelles pour réaliser la compensation de dose, tandis que l'empreinte génomique est le marquage épigénétique de certains gènes de sorte qu'ils ne sont exprimés qu'à partir de l'allèle hérité maternellement ou paternellement.

Scope

Ce domaine couvre la logique de la compensation de dose chez les mammifères par l'inactivation du chromosome X, la machinerie d'ARN non codant et de chromatine qui établit et maintient le chromosome X inactif, l'établissement des empreintes parentales aux loci soumis à empreinte, les conséquences phénotypiques des effets de l'origine parentale, et le groupe clinique des troubles de l'empreinte. Il est conçu comme une carte de référence et éducative des mécanismes et des concepts, et non comme un guide de diagnostic ou de traitement.

Sub-topics

• Empreinte génomique
• Troubles de l'empreinte génomique
• Effets de l'origine parentale sur l'expression génique
• Inactivation de l'X (Lyonisation)
• ARN XIST et mécanismes de silençage du chromosome X

Core questions

• Comment les mammifères égalisent-ils la dose de gènes liés à l'X entre les individus XX et XY ?
• Quels signaux moléculaires choisissent, réduisent au silence et maintiennent le chromosome X inactif ?
• Comment les empreintes d'origine parentale sont-elles établies dans la lignée germinale et lues dans l'embryon ?
• Que se passe-t-il cliniquement lorsque l'inactivation du chromosome X ou l'empreinte est perturbée ?

Key concepts

• Compensation de dose
• Inactivation aléatoire vs empreinte du chromosome X
• Mosaïcisme fonctionnel (Lyonisation)
• Expression monoallélique, dépendante de l'origine parentale
• Régions différentiellement méthylées (régions de contrôle de l'empreinte)
• Reprogrammation des empreintes dans la lignée germinale
• Disomie uniparentale et épimutation

Key theories

Hypothèse de Lyon (inactivation du chromosome X)

Mary Lyon a proposé que chez les mammifères femelles, un chromosome X est inactivé de manière aléatoire et stable tôt dans le développement, de sorte que chaque cellule n'exprime les gènes que d'un seul X et que les femelles sont des mosaïques fonctionnelles de deux populations cellulaires.

Théorie du conflit parental (de parenté) de l'empreinte

L'empreinte génomique est interprétée comme le résultat d'une lutte évolutive entre les allèles hérités maternellement et paternellement concernant l'allocation des ressources à la progéniture, ce qui peut expliquer pourquoi les gènes exprimés paternellement favorisent souvent la croissance et les gènes exprimés maternellement la freinent souvent.

Mechanisms

Ces deux phénomènes dépendent d'états épigénétiques stables superposés à un ADN inchangé. Dans l'inactivation du chromosome X, l'ARN long non codant XIST est régulé à la hausse à partir du futur chromosome X inactif, recouvre ce chromosome en cis et recrute des complexes modificateurs de chromatine qui déposent des marques histones répressives et de la méthylation de l'ADN, convertissant le chromosome en un corps de Barr hétérochromatique, largement silencieux, qui est fidèlement propagé lors de la division cellulaire. Dans l'empreinte, des marques de méthylation sont établies dans la lignée germinale mâle ou femelle au niveau des régions de contrôle de l'empreinte et survivent à la reprogrammation pangénomique de l'embryogenèse précoce ; ces régions différentiellement méthylées dirigent ensuite l'expression allèle-spécifique des gènes voisins pendant toute la vie de l'individu. Les deux systèmes utilisent ainsi la méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'ARN non codant pour créer une mémoire de l'origine chromosomique ou parentale.

Clinical relevance

Les perturbations de ces systèmes sont à l'origine d'un groupe reconnu d'affections humaines : une inactivation du chromosome X biaisée ou incomplète module l'expression des maladies liées à l'X chez les femmes, et la perte, le gain ou le mauvais réglage des empreintes produisent des troubles de l'empreinte avec des caractéristiques de croissance et de neurodéveloppement. Ce domaine explique les mécanismes qui relient l'état épigénétique au phénotype et soutient une lecture critique de la littérature génétique ; il est descriptif et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou une prise en charge individuelle.

Epidemiology

L'inactivation aléatoire du chromosome X fait de chaque mammifère femelle une mosaïque cellulaire, une caractéristique quasi universelle de la biologie féminine plutôt qu'une maladie. Les gènes soumis à empreinte constituent une petite minorité du génome (de l'ordre de quelques centaines de gènes), mais les troubles de l'empreinte qu'ils provoquent sont des affections congénitales individuellement rares qui contribuent collectivement aux troubles de la croissance et du neurodéveloppement.

History

Le domaine s'est ouvert en 1961 lorsque Mary Lyon a proposé l'inactivation d'un seul chromosome X pour expliquer le mosaïcisme de la couleur du pelage et la compensation de dose chez les souris. L'empreinte génomique a été démontrée dans les années 1980 par des expériences de transplantation nucléaire et de ciblage génique montrant que les génomes maternel et paternel ne sont pas fonctionnellement équivalents, et l'ère moléculaire est arrivée dans les années 1990 avec la découverte de XIST et des marques de méthylation qui distinguent les allèles parentaux. Les travaux ultérieurs ont intégré l'ARN non codant, la chromatine et l'architecture chromosomique dans une image unifiée de l'expression monoallélique épigénétique.

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Wolf Reik
• Azim Surani
• Carmen Sapienza

Seminal works

• lyon-1961
• reik-walter-2001
• galupa-heard-2018
• peters-2014

Frequently asked questions

Comment l'inactivation du chromosome X et l'empreinte génomique sont-elles liées ?

Ce sont deux mécanismes épigénétiques qui réduisent au silence une copie d'un gène ou d'un chromosome sans altérer la séquence d'ADN. L'inactivation du chromosome X réduit au silence un chromosome X entier pour la compensation de dose, tandis que l'empreinte réduit au silence des allèles autosomiques spécifiques en fonction de leur parent d'origine ; les deux reposent sur la méthylation de l'ADN, les marques histones et l'ARN non codant.

Pourquoi ces mécanismes sont-ils importants en médecine ?

Lorsque l'inactivation du chromosome X est biaisée ou que les empreintes sont perdues ou mal établies, les changements de dose génique qui en résultent peuvent provoquer ou modifier des maladies, y compris un groupe défini de troubles de l'empreinte. La compréhension de ces mécanismes clarifie pourquoi certaines conditions dépendent du parent d'origine d'une mutation ou d'une altération chromosomique.