Altération de la pharmacocinétique en cas de maladie (insuffisance rénale/hépatique)

L'insuffisance rénale et hépatique sont les deux défaillances d'organes qui altèrent le plus prévisiblement la pharmacocinétique des médicaments. Étant donné que les reins et le foie sont les principales voies d'élimination des médicaments et de leurs métabolites par l'organisme, une diminution de la fonction rénale ou hépatique réduit la clairance, prolonge la demi-vie et peut augmenter l'exposition aux médicaments. De plus, l'insuffisance modifie également la distribution et le métabolisme des médicaments par des effets secondaires sur la liaison aux protéines, l'équilibre hydrique et le flux sanguin.

Definition

L'altération de la pharmacocinétique en cas de maladie fait référence aux modifications systématiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination des médicaments produites par un dysfonctionnement organique – principalement l'insuffisance rénale et hépatique – qui réduisent la clairance et modifient l'exposition aux médicaments par rapport aux personnes ayant une fonction organique normale.

Scope

Ce sujet traite de la manière dont l'altération de la fonction rénale et hépatique modifie l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments : la réduction de la clairance rénale des médicaments et des métabolites actifs ; la réduction du métabolisme hépatique et l'altération de l'extraction de premier passage ; ainsi que les effets indirects des maladies organiques sur la liaison aux protéines plasmatiques, le volume de distribution et l'expression des transporteurs et des enzymes. Il s'agit d'un sujet de référence mécanistique qui ne fournit pas de règles de posologie.

Core questions

• Comment une fonction rénale réduite modifie-t-elle la clairance des médicaments et métabolites éliminés par voie rénale ?
• Comment l'insuffisance hépatique altère-t-elle le métabolisme des médicaments et l'extraction de premier passage ?
• Comment les maladies organiques modifient-elles la liaison aux protéines et le volume de distribution ?
• Pourquoi l'effet de l'insuffisance est-il plus important pour certains médicaments que pour d'autres ?

Key concepts

• Clairance rénale et filtration glomérulaire
• Clairance hépatique et taux d'extraction
• Métabolisme de premier passage
• Accumulation de métabolites actifs et toxiques
• Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
• Modifications du volume de distribution
• Prolongation de la demi-vie

Mechanisms

Le rein élimine de nombreux médicaments et métabolites hydrosolubles par filtration glomérulaire et transport tubulaire, de sorte qu'un débit de filtration glomérulaire réduit diminue la clairance rénale et peut permettre l'accumulation de métabolites actifs ou toxiques (Hartmann et al., 2010). Le foie élimine les médicaments par métabolisme et excrétion biliaire ; l'insuffisance hépatique réduit la capacité des enzymes métabolisantes et, en diminuant le flux sanguin portal et en perturbant l'architecture sinusoïdale, altère l'extraction de premier passage, de sorte que la biodisponibilité orale des médicaments à forte extraction peut augmenter (Verbeeck, 2008). Les deux maladies modifient également les concentrations et la liaison des protéines plasmatiques, déplacent l'équilibre hydrique et le volume de distribution, et peuvent moduler l'expression des enzymes métabolisantes et des transporteurs, de sorte que les changements d'exposition reflètent une combinaison de clairance réduite et de distribution altérée (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

L'insuffisance rénale et hépatique figurent parmi les raisons les plus courantes pour lesquelles l'exposition aux médicaments diffère de celle de l'adulte typique, ce qui les rend essentielles à l'évaluation des preuves et aux exigences réglementaires en matière d'études sur l'insuffisance organique. Cette entrée explique les changements de disposition à des fins de référence et d'éducation ; elle décrit les mécanismes et ne constitue pas une base pour la posologie ou les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

La compréhension ici repose sur des revues de pharmacologie clinique concernant la disposition en cas d'insuffisance organique. Les autorités réglementaires exigent et fournissent des lignes directrices pour des études pharmacocinétiques dédiées à l'insuffisance rénale et hépatique pendant le développement des médicaments, qui caractérisent la manière dont l'insuffisance modifie l'exposition pour un médicament donné.

History

À partir des années 1970, la pharmacologie clinique a établi que la défaillance organique altère systématiquement la manipulation des médicaments, le métabolisme hépatique de premier passage dans les maladies hépatiques et l'élimination rénale dans l'insuffisance rénale étant documentés comme les mécanismes principaux. Ces travaux étayent l'attente moderne selon laquelle les médicaments doivent être caractérisés en cas d'insuffisance rénale et hépatique.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Pourquoi l'insuffisance rénale ou hépatique augmente-t-elle l'exposition aux médicaments ?

Ces organes sont les principales voies d'élimination des médicaments ; lorsque leur fonction diminue, la clairance chute et la demi-vie s'allonge, de sorte qu'une dose donnée produit des concentrations médicamenteuses plus élevées et plus prolongées.

L'insuffisance affecte-t-elle tous les médicaments de la même manière ?

Non. L'effet est maximal pour les médicaments qui dépendent fortement de l'organe insuffisant pour leur élimination, et plus faible pour les médicaments éliminés principalement par l'autre organe ou par des voies que la maladie n'affecte pas.