Lipophilie et coefficient de partage (LogP)

La lipophilie exprime l'affinité relative d'un médicament pour les environnements lipidiques par rapport aux environnements aqueux et est le plus souvent quantifiée comme le logarithme du coefficient de partage octanol-eau (logP). En tant que propriété de préformulation, elle conditionne la perméabilité membranaire, la solubilité et le comportement de partage, et constitue un déterminant clé de la développabilité d'un candidat.

Definition

Le coefficient de partage (P) est le rapport d'équilibre de la concentration d'un composé dans une phase organique (conventionnellement le n-octanol) à sa concentration dans l'eau pour les espèces non ionisées, généralement exprimé sous forme de logP ; le coefficient de distribution (logD) est le rapport analogue dépendant du pH qui inclut les espèces ionisées.

Scope

Cet article aborde la définition et la mesure du coefficient de partage (logP) pour les espèces non ionisées, le coefficient de distribution (logD) qui tient compte de l'ionisation à un pH donné, la relation entre la lipophilie, la perméabilité et la solubilité, l'estimation computationnelle, et sa place dans les heuristiques de développabilité. Il s'agit d'un contenu de référence plutôt qu'un protocole de criblage.

Core questions

• Comment la lipophilie (logP) est-elle liée à la perméabilité membranaire et à la solubilité aqueuse ?
• Qu'est-ce qui distingue le coefficient de partage (logP) du coefficient de distribution (logD) dépendant du pH ?
• Comment la lipophilie est-elle mesurée et estimée, et comment éclaire-t-elle la développabilité ?

Key concepts

• Coefficient de partage (logP)
• Coefficient de distribution (logD)
• Système octanol-eau
• Relation lipophilie-perméabilité
• Compromis lipophilie-solubilité
• Mesure par flacon agité (shake-flask) et chromatographie
• Estimation computationnelle du logP

Mechanisms

La lipophilie décrit la facilité avec laquelle une molécule quitte l'eau pour pénétrer une phase lipidique, modélisée par le partage entre le n-octanol et l'eau. Le coefficient de partage des espèces non ionisées (logP) reflète l'affinité intrinsèque, tandis que le coefficient de distribution (logD) intègre la fraction ionisée à un pH donné et représente ainsi mieux le comportement dans des conditions physiologiques pour les médicaments ionisables. Une lipophilie modérée favorise la perméation passive à travers les membranes lipidiques, mais une augmentation du logP tend généralement à diminuer la solubilité aqueuse, créant un compromis central pour la développabilité : si elle est trop faible, une molécule perméera mal ; si elle est trop élevée, elle se dissoudra mal et pourrait se lier de manière non spécifique. La lipophilie est mesurée par des méthodes de flacon agité (shake-flask) ou chromatographiques et estimée de manière computationnelle à partir de la structure, et elle apparaît comme un paramètre dans les heuristiques de similarité médicamenteuse (drug-likeness) largement utilisées.

Clinical relevance

Étant donné que la lipophilie influence l'absorption et la distribution, elle contribue à expliquer pourquoi des médicaments structurellement similaires diffèrent en termes d'exposition orale, et elle est utilisée pour identifier précocement les risques de développabilité. Cet article décrit une propriété physico-chimique à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour la prescription ou la thérapie individualisée.

Evidence & guidelines

Leo, Hansch et Elkins (1971) ont établi l'utilisation systématique des coefficients de partage en chimie médicinale, et Lipinski et al. (2001) ont intégré la lipophilie dans les heuristiques de développabilité en la reliant à la solubilité et à la perméabilité. Son rôle biopharmaceutique est lié à la dimension de perméabilité du cadre de classification d'Amidon et al. (1995).

History

L'utilisation quantitative du coefficient de partage octanol-eau est née des travaux sur la relation structure-activité de Hansch et Leo, dont la revue de 1971 a systématisé les coefficients de partage ainsi que leur mesure et leur estimation. Lipinski et al. (2001) ont ensuite popularisé la lipophilie en tant que filtre de développabilité, établissant ainsi le logP et le logD comme des paramètres de préformulation de routine.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le logP et le logD ?

Le logP est le coefficient de partage de la forme non ionisée d'un composé entre l'octanol et l'eau, tandis que le logD est le coefficient de distribution dépendant du pH qui tient compte des espèces ionisées et non ionisées à un pH spécifié.

Pourquoi la lipophilie est-elle importante en préformulation ?

La lipophilie influence la perméabilité membranaire et la solubilité aqueuse dans des directions opposées, ce qui permet d'anticiper la qualité de l'absorption d'un candidat et si une amélioration de la solubilité pourrait être nécessaire.