Solubilité aqueuse et profil de solubilité en fonction du pH

La solubilité aqueuse est la concentration à l'équilibre qu'un médicament atteint dans l'eau, et le profil de solubilité en fonction du pH décrit comment cette concentration varie dans la plage de pH physiologique pour les médicaments ionisables. Étant donné que la dissolution doit précéder l'absorption, la solubilité compte parmi les propriétés de préformulation les plus importantes et constitue souvent un facteur limitant pour les candidats peu solubles dans l'eau.

Definition

La solubilité aqueuse est la quantité maximale d'un médicament qui se dissout dans l'eau à l'équilibre dans des conditions définies ; le profil de solubilité en fonction du pH est la relation entre cette solubilité à l'équilibre et le pH de la solution pour un composé ionisable, régie par sa solubilité intrinsèque et sa constante d'ionisation.

Scope

Cette entrée couvre la solubilité intrinsèque, l'influence de l'ionisation (pKa) sur la courbe de solubilité-pH via la relation de Henderson-Hasselbalch, la distinction entre la solubilité d'équilibre thermodynamique et la solubilité cinétique, les approches de mesure courantes telles que les méthodes du flacon agité (shake-flask) et potentiométriques, ainsi que le rôle de la solubilité au sein du Système de Classification Biopharmaceutique. Il s'agit d'un contenu de référence, et non d'un protocole d'essai de dissolution.

Core questions

• Comment l'ionisation (pKa) façonne-t-elle la solubilité d'un médicament dans la plage de pH physiologique ?
• Qu'est-ce qui distingue la solubilité d'équilibre thermodynamique de la solubilité cinétique, et pourquoi est-ce important ?
• Comment la solubilité aqueuse, associée à la perméabilité, permet-elle de classer un médicament selon le Système de Classification Biopharmaceutique ?

Key concepts

• Solubilité intrinsèque
• Constante d'ionisation (pKa)
• Profil de solubilité en fonction du pH
• Relation de Henderson-Hasselbalch
• Solubilité thermodynamique versus cinétique
• Méthodes du flacon agité (shake-flask) et potentiométriques
• Système de Classification Biopharmaceutique (BCS)

Mechanisms

Pour un médicament ionisable, la solubilité aqueuse totale est la somme de l'espèce non ionisée dissoute (la solubilité intrinsèque, fixée par l'énergie réticulaire et la solvatation) et de l'espèce ionisée, beaucoup plus soluble, dont la fraction est déterminée par le pH par rapport au pKa. Le profil de solubilité en fonction du pH augmente donc fortement du côté du pH qui favorise l'ionisation et atteint un plateau là où la forme non ionisée domine, un comportement décrit par la relation de Henderson-Hasselbalch. La solubilité d'équilibre (thermodynamique) reflète la forme solide stable, tandis que la solubilité cinétique peut la dépasser transitoirement à partir d'un état métastable ou amorphe. Étant donné que seul le médicament dissous peut perméer, la solubilité s'associe à la perméabilité pour définir la classe d'un composé dans le Système de Classification Biopharmaceutique et pour signaler une absorption limitée par la dissolution.

Clinical relevance

Une faible solubilité aqueuse est une raison majeure pour laquelle des molécules par ailleurs prometteuses présentent une biodisponibilité orale faible ou variable, et les données de solubilité indiquent si une amélioration de la formulation est nécessaire. Cette entrée explique comment la solubilité régit le comportement des médicaments à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une directive pour la prescription ou la thérapie individualisée.

Evidence & guidelines

Le Système de Classification Biopharmaceutique d'Amidon et al. (1995) fournit le cadre réglementaire reconnu reliant la solubilité et la perméabilité à la performance in vivo et sous-tend les directives de biowaiver basées sur la solubilité. Les normes méthodologiques pour la mesure des profils de solubilité-pH sont établies par Avdeef et al. (2000), et les implications en termes de développabilité d'une faible solubilité sont encadrées par Lipinski et al. (2001).

History

Le traitement quantitatif de la solubilité des médicaments s'est développé à la fin du XXe siècle à mesure que les candidats peu solubles proliféraient. Amidon et al. (1995) ont intégré la solubilité dans une classification formelle du comportement des médicaments oraux, Lipinski et al. (2001) ont souligné la solubilité comme un filtre de développabilité, et les méthodes potentiométriques raffinées (Avdeef et al., 2000) ont rendu le profilage précis de la solubilité-pH courant.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

Pourquoi la solubilité d'un médicament varie-t-elle avec le pH ?

Pour les médicaments ionisables, la forme ionisée est beaucoup plus soluble que la forme non ionisée ; ainsi, lorsque le pH se déplace pour favoriser l'ionisation, la solubilité totale augmente ; la relation est décrite par le pKa du médicament et l'équation de Henderson-Hasselbalch.

Quelle est la différence entre la solubilité thermodynamique et la solubilité cinétique ?

La solubilité thermodynamique (d'équilibre) reflète la forme solide stable à l'équilibre, tandis que la solubilité cinétique est une valeur transitoire, souvent plus élevée, mesurée avant l'équilibre, parfois à partir d'un solide métastable ou amorphe.