Lipophilie et Hydrophobie

La lipophilie est la tendance d'une molécule à se répartir dans un environnement non polaire (de type lipidique) plutôt que dans l'eau, et elle constitue l'une des propriétés physicochimiques les plus influentes en chimie médicinale. Elle régit la manière dont un médicament traverse les membranes, se lie à sa cible, est métabolisé et éliminé, ce qui la place au cœur du raisonnement structure-activité.

Definition

La lipophilie est l'affinité d'un composé pour une phase lipophile (non polaire) par rapport à une phase aqueuse, le plus souvent quantifiée par le logarithme du coefficient de partage octanol-eau (log P) pour les espèces neutres, ou par le coefficient de distribution (log D) à un pH donné pour les composés ionisables.

Scope

Cet article aborde la définition et la mesure de la lipophilie (coefficients de partage et de distribution), l'effet hydrophobe qui la sous-tend, son rôle dans l'absorption, la liaison et l'élimination, ainsi que les règles de conception basées sur les propriétés qui la régissent. Il traite la lipophilie comme un déterminant physicochimique de l'activité, et non comme un conseil clinique.

Core questions

• Comment la lipophilie est-elle définie et mesurée, et en quoi log P et log D diffèrent-ils ?
• Pourquoi l'effet hydrophobe est-il le moteur du partage et de la liaison ?
• Comment la lipophilie influence-t-elle la perméabilité membranaire, la liaison à la cible, la solubilité et la clairance métabolique ?
• Quelle gamme de lipophilie est associée à un comportement favorable de type médicamenteux, et pourquoi ?

Key concepts

• Coefficient de partage (log P)
• Coefficient de distribution (log D) et dépendance au pH
• Système de référence octanol-eau
• Effet hydrophobe
• Perméabilité membranaire
• Compromis de la solubilité aqueuse
• Efficacité lipophile (LipE/LLE)
• Limite de lipophilie de la règle de cinq

Key theories

Paramètre hydrophobe dans les relations structure-activité quantitatives (QSAR)

Au sein d'une série congénérique, l'activité biologique est souvent corrélée à un paramètre de substituant hydrophobe dérivé des coefficients de partage ; ainsi, la lipophilie peut être traitée comme un contributeur quantitatif et additif à l'activité dans l'analyse linéaire d'énergie libre (Hansch).

Mechanisms

L'effet hydrophobe — la libération entropiquement favorable de molécules d'eau ordonnées lorsque les surfaces non polaires sont soustraites au contact de l'eau — pousse une molécule lipophile à se répartir dans les phases lipidiques et à enfouir sa surface non polaire contre un site de liaison. Cette même propriété régit la diffusion passive à travers les bicouches lipidiques ; ainsi, une lipophilie modérée tend à favoriser la perméabilité membranaire, tandis qu'une lipophilie excessive réduit la solubilité aqueuse, augmente la liaison à des sites non cibles et aux protéines plasmatiques, et accroît la susceptibilité au métabolisme oxydatif. La lipophilie est quantifiée en répartissant un composé entre l'octanol et l'eau (log P pour la forme neutre) ou, pour les molécules ionisables, par le coefficient de distribution log D dépendant du pH. Étant donné que l'activité gagnée par la simple augmentation de la lipophilie est souvent non spécifique, les chimistes suivent l'efficacité lipophile pour privilégier une puissance résultant d'interactions spécifiques plutôt que d'une hydrophobicité globale.

Clinical relevance

La lipophilie permet d'expliquer pourquoi des médicaments par ailleurs similaires diffèrent en termes d'absorption, de distribution tissulaire et d'élimination, et pourquoi l'augmentation de la puissance par une lipophilie accrue peut détériorer la solubilité, la liaison hors cible et la stabilité métabolique. Le contenu constitue un éclairage éducatif sur une propriété physicochimique et son rôle dans le comportement des médicaments, et non des directives de dosage ou de traitement individuel.

Evidence & guidelines

La compréhension de la lipophilie repose sur la littérature fondamentale en chimie physique organique et en chimie médicinale — la compilation et l'utilisation des coefficients de partage par Leo et Hansch, leur incorporation dans les relations structure-activité quantitatives (QSAR), et plus tard les heuristiques basées sur les propriétés telles que la règle de cinq de Lipinski et les analyses de l'influence de la lipophilie sur les décisions de conception. Il s'agit de principes de conception méthodologiques plutôt que de directives cliniques.

History

Les coefficients de partage sont passés de la chimie physique à la conception de médicaments dans les années 1960 et 1970, lorsque Hansch et Fujita ont montré qu'un paramètre hydrophobe dérivé du partage octanol-eau pouvait être corrélé à l'activité biologique, et que Leo et Hansch ont systématiquement compilé et rationalisé les données de partage. En 2001, la lipophilie était devenue un pilier de la conception basée sur les propriétés grâce à la règle de cinq de Lipinski, et des revues ultérieures ont documenté son influence omniprésente, parfois problématique, sur la prise de décision en chimie médicinale.

Debates

La lipophilie rampante gonfle-t-elle les propriétés des candidats-médicaments ?

Des analyses ont suggéré que les chimistes médicinaux ont tendance à augmenter la lipophilie et le poids moléculaire lors de l'optimisation de la puissance, ce qui dégrade la solubilité et la sélectivité ; des métriques d'efficacité qui normalisent la puissance par rapport à la lipophilie ont été proposées pour contrer cette dérive, bien que la rigueur avec laquelle ces limites doivent être appliquées soit débattue.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre log P et log D ?

Log P est le coefficient de partage de la forme neutre d'un composé entre l'octanol et l'eau ; log D est le coefficient de distribution à un pH spécifié qui tient également compte de la fraction ionisée, de sorte que pour les médicaments ionisables, log D varie avec le pH tandis que log P ne varie pas.

Pourquoi une lipophilie excessive pose-t-elle des problèmes dans la conception de médicaments ?

Une lipophilie élevée tend à diminuer la solubilité aqueuse, à augmenter la liaison non spécifique et hors cible, à accroître la liaison aux protéines plasmatiques et à rendre une molécule plus vulnérable à l'oxydation métabolique ; ainsi, la puissance obtenue uniquement par l'ajout de lipophilie s'accompagne souvent d'inconvénients.