Sélectivité de la cible et discrimination des isoformes

De nombreuses cibles médicamenteuses existent sous forme de familles d'isoformes, de sous-types ou d'isozymes étroitement apparentés — par exemple les sous-types d'un récepteur ou les isoformes d'une enzyme — qui diffèrent subtilement par leur structure mais souvent de manière significative par leur rôle physiologique. La sélectivité de la cible est la préférence d'un médicament pour sa cible prévue par rapport à des cibles apparentées ; la discrimination des isoformes est la capacité plus fine à distinguer les membres d'une même famille, ce qui peut faire la différence entre un effet pur et un effet indésirable.

Definition

La discrimination des isoformes est le degré auquel un médicament se lie et module un membre d'une famille de cibles étroitement apparentées (un sous-type de récepteur, une isoforme d'enzyme ou un isozyme) de préférence aux autres, déterminé par les différences de structure du site de liaison entre les membres de la famille.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments discriminent entre les sous-types de récepteurs, les isoformes d'enzymes et les cibles protéiques étroitement apparentées, la base structurelle de cette discrimination, et des exemples concrets tels que la sélectivité de la cyclooxygénase-2 et la sélectivité des inhibiteurs de kinases. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative ; elle ne fournit pas de conseils de prescription ou de traitement.

Core questions

• Pourquoi tant de cibles médicamenteuses existent-elles sous forme de familles de sous-types ou d'isoformes apparentés ?
• Quelles caractéristiques structurelles permettent à un médicament de distinguer une isoforme d'une autre ?
• Comment la sélectivité des isoformes est-elle mesurée et rapportée ?
• Que peuvent nous apprendre les exemples sélectifs et non sélectifs sur les avantages et les limites de la discrimination ?

Key concepts

• Sous-type de récepteur
• Isoforme enzymatique / isozyme
• Complémentarité du site de liaison
• Rapport de sélectivité / sélectivité par facteur
• Sélectivité de la cyclooxygénase-1 vs. cyclooxygénase-2
• Profilage de la sélectivité des inhibiteurs de kinases
• Ligand sélectif de sous-type

Mechanisms

La discrimination des isoformes survient parce que les membres d'une famille de cibles, bien qu'homologues, diffèrent par les résidus tapissant ou proches de leur poche de liaison ; un médicament dont la forme et la chimie exploitent ces différences se liera à une isoforme avec une affinité plus élevée qu'à une autre. La sélectivité est exprimée quantitativement comme un rapport des affinités de liaison ou des puissances inhibitrices entre les isoformes. Deux illustrations bien étudiées sont les enzymes cyclooxygénases, où des agents inhibant préférentiellement la COX-2 par rapport à la COX-1 ont été développés pour séparer l'action anti-inflammatoire des effets gastriques (FitzGerald & Patrono, 2001), et les protéines kinases, où un profilage à grande échelle a quantifié la manière dont les inhibiteurs distribuent leur activité de manière large ou étroite au sein de la famille des kinases (Karaman et al., 2008). De nombreuses cibles physiologiquement importantes, telles que les récepteurs couplés aux protéines G, comprennent de nombreux sous-types, de sorte que les ligands sélectifs des sous-types sont un objectif majeur de la chimie médicinale (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

La capacité d'un médicament à discriminer entre les isoformes fait partie de la compréhension de son effet probable et de son profil d'effets secondaires — par exemple, la justification des agents préférentiels de la COX-2. Cette entrée décrit ces mécanismes à des fins de référence et d'évaluation des preuves et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le profilage quantitatif de la sélectivité, exemplifié pour les inhibiteurs de kinases par Karaman et al. (2008), et les études sur les familles de cibles telles que celles de Sriram et Insel (2018) sur les récepteurs couplés aux protéines G, fournissent la base de preuves descriptive ; les ouvrages de pharmacologie standard tels que Rang and Dale's Pharmacology synthétisent les concepts de sous-type de récepteur et d'isozyme. Ceux-ci sont descriptifs et éducatifs plutôt que des lignes directrices cliniques.

History

La reconnaissance que les récepteurs et les enzymes existent sous forme de familles de sous-types et d'isoformes s'est développée à travers la classification des récepteurs au XXe siècle et, plus tard, le clonage moléculaire, qui a révélé la base génétique des sous-types que la pharmacologie classique avait inférés fonctionnellement. L'histoire de la cyclooxygénase — la découverte d'une deuxième isoforme, la COX-2, et la conception délibérée d'agents préférentiels pour celle-ci — est devenue une étude de cas marquante sur la promesse et les limites de la discrimination des isoformes, et le profilage de sélectivité à haut débit a ensuite rendu directement mesurable l'étendue du spectre de cibles d'un médicament.

Debates

La sélectivité des isoformes se traduit-elle de manière fiable par un profil clinique plus propre ?

L'expérience de la COX-2 a montré que la sélectivité pour une isoforme peut déplacer, mais non éliminer, les effets indésirables d'un médicament, et que la séparation d'un effet d'un autre au niveau moléculaire ne garantit pas une amélioration simple de l'équilibre bénéfice-risque à l'échelle de l'organisme entier ; la mesure dans laquelle la sélectivité des isoformes doit être recherchée reste donc une évaluation au cas par cas.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la sélectivité de la cible et la discrimination des isoformes ?

La sélectivité de la cible est la préférence plus large d'un médicament pour sa cible prévue par rapport à des cibles non apparentées, tandis que la discrimination des isoformes est la capacité plus fine à préférer un membre d'une famille de cibles étroitement apparentées à ses parents quasi-identiques.

Pourquoi est-il difficile de sélectionner entre les isoformes ?

Les isoformes partagent une grande partie de leur structure, de sorte que leurs sites de liaison ne diffèrent que par un petit nombre de résidus ; un médicament doit exploiter ces différences subtiles, ce qui est chimiquement exigeant et souvent seulement partiellement réalisable.