Identification de cibles thérapeutiques

L'identification de cibles thérapeutiques constitue la première étape de la découverte rationnelle de médicaments : elle consiste à choisir la molécule biologique — le plus souvent une protéine telle qu'un récepteur, une enzyme ou un canal ionique — dont la modulation est censée produire un effet thérapeutique. Elle est naturellement associée à la validation de cible, qui consiste à recueillir des preuves que l'engagement de la cible choisie modifie effectivement la maladie. Étant donné que toutes les étapes ultérieures reposent sur ce choix, une cible mal choisie ou faiblement validée est une cause majeure d'échec en aval.

Definition

L'identification de cibles thérapeutiques est le processus de sélection de l'entité biologique, généralement une protéine, dont la modulation est supposée être bénéfique sur le plan thérapeutique ; la validation de cible est l'accumulation de preuves que la modulation de cette entité affecte la maladie comme prévu.

Scope

Ce sujet aborde ce qui fait d'une molécule une cible thérapeutique crédible, le concept de « druggability » (capacité à être ciblée par un médicament) et le génome « druggable », la distinction entre l'identification et la validation d'une cible, ainsi que les sources de preuves (génétiques, biochimiques, pharmacologiques) utilisées pour étayer une cible. Il s'agit d'un traitement de référence qui ne fournit pas de conseils cliniques ou de prescription.

Core questions

• Qu'est-ce qui fait d'une molécule biologique une cible plausible et « druggable » ?
• Comment le lien d'une cible avec une maladie est-il établi et validé ?
• Combien de cibles moléculaires distinctes les médicaments existants ciblent-ils réellement ?
• Quelles preuves (génétiques, chimiques, phénotypiques) étayent le mieux une cible avant d'investir dans le criblage ?

Key concepts

• « Druggability » (capacité à être ciblée par un médicament)
• Génome « druggable »
• Validation de cible
• Récepteurs, enzymes, canaux ioniques et transporteurs comme cibles
• Validation génétique et chimique
• Effets sur cible versus effets hors cible

Key theories

Le génome « druggable »

Seul un sous-ensemble de produits géniques humains possède des sites de liaison capables de fixer des petites molécules de type médicamenteux avec une affinité utile ; l'estimation de ce sous-ensemble « druggable », et son chevauchement avec les gènes modifiant les maladies, détermine quelles cibles sont réalistement exploitables.

Mechanisms

Les cibles sont proposées à partir de nombreuses sources : la biologie des maladies, les associations génétiques, les profils d'expression et la pharmacologie observée. Une cible candidate est évaluée pour sa « druggability » — c'est-à-dire si elle possède une poche de liaison capable d'accueillir une molécule de type médicamenteux — et pour son lien de causalité avec la maladie. La validation rassemble des preuves convergentes : perturbation génétique (knockout, knockdown), modulation pharmacologique avec des composés outils, et démonstration que l'engagement de la cible modifie un indicateur pertinent pour la maladie. Les analyses des cibles moléculaires des médicaments approuvés montrent que la pharmacopée commercialisée agit sur un nombre relativement restreint de cibles distinctes, ce qui motive à la fois la recherche de nouvelles cibles « druggables » et tempère les attentes quant à leur nombre.

Clinical relevance

Le choix de la cible détermine en fin de compte le mécanisme d'action prévu d'un médicament ainsi qu'une grande partie de sa sélectivité et de son profil d'effets secondaires. Comprendre l'identification des cibles aide donc à expliquer pourquoi les classes de médicaments se comportent comme elles le font. Cette entrée est éducative et décrit comment les cibles sont sélectionnées ; elle ne constitue pas un guide pour le diagnostic ou le traitement.

Evidence & guidelines

Les preuves ici sont méthodologiques et analytiques plutôt que issues d'essais cliniques. Les points de référence clés sont les estimations du génome « druggable » et le décompte des cibles moléculaires distinctes des médicaments approuvés, ainsi que des analyses rétrospectives de la manière dont les cibles validées ont contribué au succès des médicaments.

History

Avant que la biologie moléculaire ne rende les protéines spécifiques accessibles, les médicaments étaient souvent découverts sans cible définie. Le séquençage du génome humain a suscité des estimations formelles du nombre de produits géniques pouvant être ciblés par des médicaments, et le concept de génome « druggable » de Hopkins et Groom en 2002 a fourni au domaine un vocabulaire pour la priorisation des cibles. Les décomptes ultérieurs des cibles des médicaments commercialisés ont affiné la compréhension de la mesure dans laquelle ce potentiel avait été réalisé.

Debates

Comment la validation de cible est-elle le mieux réalisée ?

Les preuves génétiques, chimiques et phénotypiques ont chacune des limites, et une cible validée par une méthode peut échouer lorsqu'elle est modulée par un médicament ; la force et la combinaison des preuves de validation nécessaires avant d'engager des ressources restent un jugement pratique.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'identification de cible et la validation de cible ?

L'identification consiste à choisir la molécule biologique sur laquelle agir ; la validation consiste à recueillir des preuves que la modulation de cette molécule modifie réellement la maladie comme espéré.

Que signifie pour une cible d'être « druggable » ?

Une cible « druggable » possède un site de liaison capable de fixer une molécule de type médicamenteux avec une affinité suffisante pour produire un effet utile ; toutes les protéines pertinentes pour une maladie ne sont pas « druggables » dans ce sens.