Récepteurs nucléaires et effets sur la transcription génique

Les récepteurs nucléaires sont des protéines intracellulaires qui agissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand : lorsqu'un messager lipophile, tel qu'un stéroïde, une hormone thyroïdienne ou un ligand dérivé d'une vitamine, s'y lie, ils modifient la transcription de gènes spécifiques. Les médicaments qui ciblent les récepteurs nucléaires agissent donc en modifiant les protéines produites par une cellule. Étant donné que leur effet dépend de la synthèse de nouvelles protéines, ces médicaments agissent généralement lentement, sur plusieurs heures à plusieurs jours, contrairement à l'action rapide des médicaments ciblant les canaux ioniques et les récepteurs de signalisation.

Definition

Un récepteur nucléaire est un facteur de transcription intracellulaire activé par un ligand ; l'action médicamenteuse via les récepteurs nucléaires est l'altération de la transcription des gènes cibles qui fait suite à la liaison d'un médicament à un tel récepteur et à la modification de son interaction avec l'ADN et les corégulateurs transcriptionnels.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments agissent via les récepteurs nucléaires : la liaison du ligand aux récepteurs intracellulaires, le recrutement qui en résulte de coactivateurs ou de corépresseurs au niveau des éléments de réponse de l'ADN, et le changement conséquent dans la transcription génique. Il traite de la pharmacologie des récepteurs nucléaires comme un mécanisme moléculaire d'action médicamenteuse à titre de référence, et ne fournit pas de conseils cliniques sur un quelconque médicament ciblant les récepteurs nucléaires.

Core questions

• À quel récepteur nucléaire le médicament se lie-t-il, et s'agit-il d'un récepteur stéroïdien, thyroïdien ou orphelin adopté ?
• La liaison du ligand recrute-t-elle des coactivateurs (activant la transcription) ou des corépresseurs (la réprimant) ?
• Quels éléments de réponse et gènes cibles sont régulés en conséquence ?
• Pourquoi l'exigence de synthèse de nouvelles protéines rend-elle l'effet lent à l'apparition et à la disparition ?

Key concepts

• Facteur de transcription activé par un ligand
• Élément de réponse aux hormones
• Recrutement de coactivateurs et de corépresseurs
• Récepteurs des hormones stéroïdiennes
• Récepteurs orphelins adoptés
• Action génomique (transcriptionnelle)
• Délai d'apparition et de disparition de l'effet

Mechanisms

Les récepteurs nucléaires partagent une structure modulaire comprenant un domaine de liaison au ligand et un domaine de liaison à l'ADN. Un ligand lipophile traverse la membrane cellulaire et se lie au domaine de liaison au ligand du récepteur, modifiant sa conformation. Le récepteur activé se lie à des séquences d'ADN spécifiques (éléments de réponse) au niveau des gènes cibles et recrute des complexes coactivateurs ou corépresseurs, qui remodèlent la chromatine et engagent la machinerie transcriptionnelle pour augmenter ou diminuer la transcription de ces gènes. La transcription altérée modifie le complément cellulaire de protéines, ce qui produit l'effet pharmacologique. Étant donné que cela dépend de la transcription et de la traduction, la réponse se développe sur plusieurs heures à plusieurs jours et persiste après l'élimination du médicament jusqu'au renouvellement des protéines affectées — une caractéristique qui distingue l'action médicamenteuse génomique des effets rapides des médicaments ciblant les canaux ioniques et les récepteurs de surface (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Les médicaments ciblant les récepteurs nucléaires incluent d'importantes classes agissant via les récepteurs stéroïdiens, thyroïdiens et apparentés, et leur action lente, dépendante de la transcription, explique à la fois leur délai d'action et leurs effets prolongés. Savoir que le mécanisme est transcriptionnel aide à expliquer pourquoi les bénéfices et les effets indésirables peuvent prendre du temps à apparaître. Ce sujet décrit la base moléculaire des médicaments agissant sur les récepteurs nucléaires à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de recommandations de dosage ou de traitement.

Evidence & guidelines

La structure et la classification de la superfamille des récepteurs nucléaires sont exposées dans des revues fondamentales (Mangelsdorf 1995), et le rôle de cette famille en tant que source de cibles médicamenteuses est résumé dans des revues pharmacologiques (Moore 2006). Les études de classes de cibles placent les récepteurs nucléaires parmi les familles établies de cibles médicamenteuses (Overington 2006), et les manuels de pharmacologie standard décrivent le mécanisme transcriptionnel de ces agents (Brunton 2018).

History

L'ère moléculaire de la pharmacologie des récepteurs nucléaires a débuté avec le clonage des récepteurs des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes dans les années 1980, ce qui a révélé une vaste superfamille de facteurs de transcription apparentés activés par des ligands, y compris de nombreux récepteurs initialement orphelins dont les ligands ont été identifiés ultérieurement (Mangelsdorf 1995). Ce cadre a redéfini l'action des hormones et des vitamines comme une régulation génique contrôlée par les ligands et a défini les récepteurs nucléaires comme une classe distincte de cibles médicamenteuses (Moore 2006).

Debates

Les modulateurs sélectifs des récepteurs peuvent-ils séparer les effets bénéfiques des effets nocifs sur la régulation génique ?

Étant donné qu'un seul récepteur nucléaire régule de nombreux gènes dans différents tissus, des ligands agissant comme agonistes dans certains tissus et antagonistes dans d'autres (modulateurs sélectifs) sont recherchés pour dissocier les effets souhaités des effets indésirables ; la mesure dans laquelle cela peut être entièrement réalisé reste une question ouverte.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Pourquoi les médicaments agissant sur les récepteurs nucléaires agissent-ils lentement ?

Leur effet dépend de la modification de la transcription génique puis de la synthèse de nouvelles protéines, ce qui prend des heures à des jours ; cela contraste avec les médicaments ciblant les canaux ioniques ou les récepteurs de surface qui modifient les molécules existantes et agissent en quelques secondes à quelques minutes.

Comment un récepteur nucléaire modifie-t-il l'expression génique une fois qu'un médicament s'y lie ?

La liaison modifie la forme du récepteur, lui permettant de se fixer à des éléments de réponse spécifiques de l'ADN et de recruter des protéines coactivatrices ou corépressives, qui augmentent ou diminuent ensuite la transcription des gènes associés.