Mécanisme d'action des stéroïdes sexuels

Les stéroïdes sexuels — androgènes, œstrogènes et progestatifs — agissent principalement en se liant à des récepteurs intracellulaires qui appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires. Le récepteur lié à l'hormone fonctionne comme un facteur de transcription activé par un ligand, se liant à des éléments de réponse spécifiques de l'ADN pour réguler l'expression des gènes cibles ; ce mécanisme génomique explique les effets lents et durables des stéroïdes sexuels, parallèlement à des actions non génomiques plus rapides.

Definition

Le mécanisme d'action des stéroïdes sexuels est le moyen par lequel les androgènes, les œstrogènes et les progestatifs exercent leurs effets, principalement en se liant à des récepteurs de la superfamille nucléaire qui agissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand régulant l'expression génique, complété par une signalisation non génomique rapide.

Scope

Le sujet couvre la superfamille des récepteurs nucléaires et sa structure modulaire, le mécanisme génomique de l'action des stéroïdes via les éléments de réponse de l'ADN et les corégulateurs, la signalisation spécifique aux récepteurs pour les œstrogènes et les androgènes, et l'existence d'effets non génomiques rapides. Il s'agit d'un sujet de référence en physiologie et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment les hormones stéroïdiennes modifient-elles l'expression génique dans les cellules cibles ?
• Quelle est la structure modulaire des récepteurs stéroïdiens nucléaires ?
• Comment les éléments de réponse et les corégulateurs déterminent-ils la réponse transcriptionnelle ?
• En quoi les actions non génomiques diffèrent-elles de la voie génomique classique ?

Key concepts

• Superfamille des récepteurs nucléaires
• Domaines de liaison au ligand et de liaison à l'ADN
• Éléments de réponse hormonale
• Coactivateurs et corépresseurs
• Récepteurs aux œstrogènes (ERalpha et ERbeta)
• Récepteur aux androgènes
• Action génomique versus non génomique

Key theories

Superfamille des récepteurs nucléaires

Les récepteurs stéroïdiens sont des membres d'une superfamille conservée de facteurs de transcription activés par un ligand, dotés d'une structure de domaine modulaire (domaines de liaison au ligand et de liaison à l'ADN), de sorte que divers stéroïdes régulent les gènes via une logique moléculaire commune.

Régulation génique génomique par les récepteurs stéroïdiens

Les récepteurs liés à l'hormone se lient à des éléments de réponse hormonale spécifiques dans les gènes cibles et recrutent des corégulateurs pour activer ou réprimer la transcription, le mécanisme génomique classique sous-tendant les effets durables des stéroïdes sexuels.

Mechanisms

Les stéroïdes sexuels lipophiles traversent la membrane plasmatique et se lient aux récepteurs intracellulaires de la superfamille des récepteurs nucléaires des stéroïdes/thyroïdiens, qui partagent une architecture modulaire avec un domaine de liaison à l'ADN central et un domaine de liaison au ligand C-terminal (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). La liaison du ligand active le récepteur, qui se lie à des éléments de réponse hormonale spécifiques dans les régions régulatrices des gènes cibles et recrute des complexes coactivateurs ou corépresseurs pour améliorer ou réprimer la transcription (Beato, 1989). Les œstrogènes agissent via deux sous-types de récepteurs, ERalpha et ERbeta, avec des distributions tissulaires et des gènes cibles distincts (Nilsson et al., 2001), et les androgènes agissent via le récepteur aux androgènes, dont les mutations produisent un spectre de phénotypes d'insensibilité aux androgènes qui illustrent le rôle central du récepteur (Quigley et al., 1995). En plus de cette voie génomique, les stéroïdes sexuels déclenchent une signalisation non génomique rapide qui ne nécessite pas de nouvelle transcription génique.

Clinical relevance

Comprendre comment les stéroïdes sexuels agissent au niveau moléculaire fournit la base physiologique pour appréhender les réponses des tissus cibles et les conséquences des défauts des récepteurs, tels que l'insensibilité aux androgènes. Cette entrée est une référence éducative sur le mécanisme ; elle n'est pas prescriptive et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

History

Le clonage des récepteurs stéroïdiens dans les années 1980 a révélé qu'ils appartiennent à une vaste superfamille de facteurs de transcription activés par un ligand avec une conception modulaire partagée (Evans, 1988), et le mécanisme génomique de la régulation transcriptionnelle par les éléments de réponse hormonale a été articulé peu après (Beato, 1989). Une revue marquant la deuxième décennie de la superfamille a consolidé le domaine (Mangelsdorf et al., 1995), et la découverte d'un second récepteur aux œstrogènes a affiné la compréhension de l'action des œstrogènes (Nilsson et al., 2001).

Debates

Quelle est l'importance des actions non génomiques par rapport aux actions génomiques ?

Le poids physiologique de la signalisation stéroïdienne non génomique rapide, initiée par la membrane, par rapport à la voie génomique classique, ainsi que l'identité des récepteurs qui la médient, demeurent des domaines d'investigation continue.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Comment les stéroïdes sexuels modifient-ils le comportement cellulaire ?

Ils se lient à des récepteurs intracellulaires de la superfamille nucléaire qui agissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand, se liant aux éléments de réponse de l'ADN et recrutant des corégulateurs pour activer ou désactiver les gènes cibles, ce qui modifie la production de protéines de la cellule.

Les stéroïdes sexuels agissent-ils uniquement en modifiant l'expression génique ?

La voie classique est la régulation transcriptionnelle génomique, mais les stéroïdes sexuels produisent également des effets non génomiques rapides qui se produisent trop rapidement pour dépendre d'une nouvelle transcription génique.