Mécanisme d'action des stéroïdes sexuels et récepteurs nucléaires

Les stéroïdes sexuels — androgènes, œstrogènes et progestatifs — sont des hormones liposolubles qui agissent principalement en pénétrant dans les cellules cibles et en se liant à des récepteurs nucléaires intracellulaires. Le complexe hormone-récepteur régule la transcription génique, de sorte qu'un stéroïde circulant se traduit par des modifications tissulaires spécifiques des gènes qu'une cellule exprime.

Definition

Le mécanisme d'action des stéroïdes sexuels est le processus par lequel les hormones stéroïdes gonadiques, principalement par liaison aux récepteurs hormonaux nucléaires, régulent la transcription génique dans les cellules cibles, produisant des effets physiologiques spécifiques aux tissus.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les hormones stéroïdes gonadiques exercent leurs effets : la famille des récepteurs stéroïdiens nucléaires, le mécanisme génomique classique de régulation transcriptionnelle, l'existence de plus d'un récepteur aux œstrogènes et le concept de modulation sélective des récepteurs tissulaires. Il s'agit d'un exposé de référence sur la physiologie moléculaire, et non d'une directive clinique.

Key concepts

• Superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires
• Facteurs de transcription activés par un ligand
• Éléments de réponse hormonale dans l'ADN
• Coactivateurs et corépresseurs
• Récepteurs aux œstrogènes alpha et bêta
• Récepteurs aux androgènes et à la progestérone
• Modulation sélective des récepteurs tissulaires (SERMs)

Key theories

Modèle génomique (récepteur nucléaire) de l'action des stéroïdes

Les hormones stéroïdes se lient aux récepteurs nucléaires intracellulaires qui agissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand, se liant aux éléments de réponse hormonale dans l'ADN et recrutant des corégulateurs pour activer ou désactiver les gènes cibles.

Mechanisms

Parce qu'ils sont lipophiles, les stéroïdes sexuels traversent la membrane cellulaire et se lient aux récepteurs de la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires. Comme l'ont examiné Beato et ses collaborateurs, le récepteur activé fonctionne comme un facteur de transcription : il se lie à des éléments de réponse hormonale spécifiques dans l'ADN et recrute des protéines coactivatrices ou corépressives qui augmentent ou diminuent la transcription des gènes cibles. La signalisation œstrogénique est plus complexe qu'un seul récepteur, car Kuiper et ses collaborateurs ont cloné un second récepteur aux œstrogènes (ER-bêta) en plus de l'ER-alpha, connu depuis longtemps, et les deux récepteurs diffèrent par leur distribution tissulaire et leurs effets, comme synthétisé dans les revues ultérieures sur l'action des œstrogènes. L'équilibre tissulaire des sous-types de récepteurs et des corégulateurs explique comment les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes peuvent agir comme agonistes dans certains tissus et comme antagonistes dans d'autres. Certains effets stéroïdiens rapides impliquent une signalisation associée à la membrane qui complète la voie génomique.

Clinical relevance

Le mécanisme des récepteurs nucléaires explique pourquoi un seul stéroïde sexuel circulant produit des effets différents dans différents tissus et pourquoi des agents pharmacologiques peuvent être conçus pour être sélectifs des tissus. La compréhension des sous-types de récepteurs et des corégulateurs est essentielle pour interpréter la manière dont les stéroïdes sexuels façonnent la physiologie. Cette entrée décrit la physiologie moléculaire et la base des preuves, et ne constitue pas une base pour les décisions de diagnostic ou de traitement.

History

La reconnaissance que les hormones stéroïdes agissent par l'intermédiaire de récepteurs intracellulaires qui régulent la transcription génique a constitué une avancée majeure de l'endocrinologie moléculaire de la fin du XXe siècle, consolidée dans le concept de superfamille des récepteurs nucléaires. Le clonage d'un second récepteur aux œstrogènes, ER-bêta, en 1996 a révisé la vision longtemps admise d'un récepteur unique pour l'action des œstrogènes et a incité à réévaluer la manière dont les œstrogènes et les modulateurs sélectifs agissent dans différents tissus.

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

Comment les hormones stéroïdes sexuelles modifient-elles le comportement cellulaire ?

Elles pénètrent dans les cellules cibles et se lient aux récepteurs nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription, activant ou désactivant des gènes spécifiques, ce qui produit la réponse de la cellule.

Pourquoi existe-t-il deux récepteurs aux œstrogènes ?

Après la découverte du récepteur aux œstrogènes original (ER-alpha), un second récepteur, ER-bêta, a été cloné en 1996 ; les deux ont des distributions tissulaires et des rôles différents, ce qui aide à expliquer les effets variés des œstrogènes.