Inhibition enzymatique et mécanismes catalytiques

De nombreux médicaments agissent en inhibant des enzymes — des protéines qui catalysent les réactions chimiques du métabolisme et de la signalisation. En se liant au site catalytique (actif) d'une enzyme ou à proximité, un inhibiteur ralentit ou arrête la réaction que l'enzyme catalyse, modifiant ainsi les concentrations de substrats et de produits et produisant un effet pharmacologique. Les inhibiteurs enzymatiques constituent l'une des plus grandes classes de médicaments commercialisés, et la cinétique de leur liaison à la machinerie catalytique détermine à la fois leur puissance et leur durée d'action.

Definition

L'inhibition enzymatique est la réduction de l'activité catalytique d'une enzyme par une molécule (l'inhibiteur) qui se lie à l'enzyme, généralement au site catalytique ou à proximité, diminuant ainsi la vitesse à laquelle le substrat est converti en produit.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments interfèrent avec la catalyse enzymatique : la structure du site catalytique, les principales classes cinétiques d'inhibition (compétitive, non compétitive, incompétitive), la liaison réversible versus irréversible et lentement réversible, ainsi que les conséquences de ces modes de liaison sur la sélectivité et la durée de l'effet. Il traite de l'inhibition enzymatique en tant que mécanisme moléculaire d'action des médicaments à titre de référence, et non comme un guide sur l'utilisation clinique d'un inhibiteur quelconque.

Core questions

• Où l'inhibiteur se lie-t-il sur l'enzyme, et occupe-t-il ou bloque-t-il le site catalytique ?
• L'inhibition est-elle compétitive, non compétitive ou incompétitive en termes cinétiques ?
• La liaison est-elle réversible, lentement réversible, ou covalente et irréversible ?
• Comment le mode de liaison et le temps de résidence déterminent-ils la puissance et la durée de l'effet ?

Key concepts

• Site catalytique (actif)
• Inhibition compétitive
• Inhibition non compétitive
• Inhibition incompétitive
• Inhibition réversible vs irréversible
• Inhibition covalente (basée sur le mécanisme)
• Analogue de l'état de transition
• Temps de résidence et vitesse de dissociation lente

Mechanisms

Une enzyme accélère une réaction en liant son substrat à un site catalytique et en stabilisant l'état de transition de la réaction. Un inhibiteur réduit cette activité en se liant à l'enzyme et en interférant avec le renouvellement du substrat. Dans l'inhibition compétitive, l'inhibiteur entre en compétition avec le substrat pour le site catalytique, de sorte que son effet peut être surmonté en augmentant la concentration du substrat. Dans l'inhibition non compétitive et incompétitive, l'inhibiteur se lie à un site distinct ou au complexe enzyme-substrat, abaissant ainsi la vitesse catalytique maximale. Les inhibiteurs peuvent se lier de manière réversible, ou ils peuvent se lier de manière covalente ou avec une vitesse de dissociation très lente, auquel cas l'effet persiste jusqu'à la synthèse d'une nouvelle enzyme — un temps de résidence long qui découple la durée de l'effet de la concentration plasmatique du médicament. Les analogues de l'état de transition sont particulièrement puissants car ils exploitent la propre stratégie catalytique de l'enzyme en mimant la géométrie de l'état de transition à haute affinité (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

L'inhibition enzymatique explique l'action de plusieurs des classes de médicaments les plus largement utilisées, et ses caractéristiques cinétiques expliquent des comportements cliniquement pertinents — par exemple, pourquoi un inhibiteur covalent ou lentement réversible peut agir longtemps après avoir été éliminé du sang. Ce sujet décrit la base moléculaire et cinétique des médicaments inhibiteurs d'enzymes à titre de référence et d'éducation ; il ne fournit pas de directives de dosage ou de prescription.

Evidence & guidelines

Des études sur les médicaments approuvés montrent que les enzymes constituent l'une des plus grandes classes de cibles moléculaires (Overington 2006). Le lien entre le mécanisme de liaison — en particulier la vitesse de dissociation lente et la liaison covalente — et le succès thérapeutique est examiné dans les revues de pharmacologie mécanistique (Swinney 2004), et le cadre cinétique pour l'évaluation des inhibiteurs est exposé dans les ouvrages de référence standard (Copeland 2013).

History

La description quantitative de l'inhibition enzymatique a émergé de la cinétique enzymatique du début du XXe siècle (le cadre de Michaelis-Menten) et a été étendue aux modèles compétitifs, non compétitifs et incompétitifs utilisés aujourd'hui. Des travaux ultérieurs ont souligné que la vitesse de liaison et de libération de l'inhibiteur — et pas seulement l'affinité à l'équilibre — régit la durée de l'effet du médicament, recentrant l'attention sur l'inhibition covalente et lentement réversible (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

Les inhibiteurs enzymatiques covalents et irréversibles sont-ils des médicaments souhaitables ?

La liaison covalente ou lentement réversible peut conférer des effets prolongés et sélectifs pour la cible, indépendamment de la concentration plasmatique, mais soulève des préoccupations concernant la réactivité hors cible et la difficulté à inverser l'effet ; l'équilibre est un jugement de conception continu en pharmacologie mécanistique.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'inhibition enzymatique compétitive et non compétitive ?

Un inhibiteur compétitif entre en compétition avec le substrat pour le site catalytique, de sorte que son effet peut être surmonté par une augmentation du substrat. Un inhibiteur non compétitif se lie ailleurs et abaisse la vitesse maximale de l'enzyme d'une manière que l'ajout de substrat ne peut pas entièrement inverser.

Pourquoi un inhibiteur enzymatique irréversible peut-il agir longtemps après que le médicament a quitté la circulation sanguine ?

Parce qu'il se lie à l'enzyme de manière covalente ou avec une vitesse de dissociation très lente, l'enzyme affectée reste inactivée jusqu'à ce que la cellule synthétise une nouvelle enzyme, de sorte que l'effet perdure au-delà de la présence du médicament dans le plasma.