Récepteurs Hormonaux Nucléaires

Les récepteurs hormonaux nucléaires sont des facteurs de transcription activés par un ligand qui se lient à de petites molécules de signalisation lipophiles — hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, rétinoïdes, vitamine D et certains métabolites — et régulent directement la transcription génique. Étant donné que leurs ligands traversent la membrane plasmatique, ces récepteurs sont généralement cytoplasmiques ou nucléaires plutôt que des protéines de surface cellulaire, et ils offrent un contraste instructif avec les récepteurs membranaires au sein du paysage plus large des récepteurs.

Definition

Un récepteur hormonal nucléaire est un facteur de transcription activé par un ligand qui se lie à un petit ligand lipophile et, par le biais d'une architecture conservée de domaines de liaison à l'ADN et de liaison au ligand, régule la transcription de gènes cibles spécifiques.

Scope

Cette entrée couvre l'organisation modulaire des domaines des récepteurs nucléaires, la nature de leurs ligands lipophiles, le mécanisme par lequel la liaison du ligand fait passer le récepteur d'un état répressif à un état activateur sur l'ADN, et le rôle de la famille en tant que superfamille unifiée de régulateurs transcriptionnels. Il s'agit d'un sujet de référence biochimique et ne fournit aucune orientation clinique.

Core questions

• Quels types de ligands activent les récepteurs nucléaires, et pourquoi sont-ils intracellulaires ?
• Comment un récepteur nucléaire est-il organisé en domaines fonctionnels ?
• Comment la liaison du ligand fait-elle passer un récepteur de la répression génique à l'activation ?
• Comment la superfamille unifie-t-elle divers signaux hormonaux et métaboliques ?

Key concepts

• Ligands lipophiles perméables à la membrane
• Facteur de transcription activé par un ligand
• Domaine de liaison à l'ADN et éléments de réponse hormonale
• Domaine de liaison au ligand
• Échange coactivateur et corépresseur
• Récepteurs des stéroïdes, de la thyroïde et des rétinoïdes
• Récepteurs orphelins

Key theories

Concept de la superfamille des récepteurs nucléaires

Les récepteurs des stéroïdes, de la thyroïde, des rétinoïdes et les récepteurs apparentés partagent une architecture modulaire et une origine évolutive communes, formant une seule superfamille de facteurs de transcription activés par un ligand qui traduisent divers signaux lipophiles en changements de l'expression génique.

Mechanisms

Les récepteurs nucléaires partagent une structure modulaire avec une région N-terminale variable, un domaine de liaison à l'ADN hautement conservé qui reconnaît des éléments de réponse hormonale spécifiques, et un domaine C-terminal de liaison au ligand. Leurs ligands sont petits et lipophiles, ce qui leur permet de traverser la membrane plasmatique et d'atteindre les récepteurs intracellulaires. En l'absence de ligand, de nombreux récepteurs sont maintenus dans un état inactif, dans certains cas liés à des complexes corépresseurs ou séquestrés par des chaperonnes ; la liaison du ligand induit un changement conformationnel dans le domaine de liaison au ligand qui libère les corépresseurs et recrute des coactivateurs, orientant le récepteur vers l'activation transcriptionnelle des gènes cibles. Certains membres de la famille agissent comme des homodimères et d'autres comme des hétérodimères, et un sous-ensemble sont des récepteurs orphelins pour lesquels un ligand physiologique est incertain ou absent.

Clinical relevance

Les récepteurs nucléaires médient les actions des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, de la vitamine D et des rétinoïdes, et ils sont les cibles de classes de médicaments largement utilisées ; leur dérégulation contribue aux troubles endocriniens, métaboliques et prolifératifs. Cette entrée décrit leur biologie moléculaire et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

History

Le clonage des récepteurs des glucocorticoïdes et des œstrogènes au milieu des années 1980 a révélé une architecture de domaine partagée, conduisant Ronald Evans à articuler la superfamille des récepteurs des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes en 1988. La décennie suivante a élargi la famille pour inclure les récepteurs des rétinoïdes, de la vitamine D et de nombreux récepteurs orphelins, et a clarifié l'échange coactivateur-corépresseur qui sous-tend la commutation transcriptionnelle dépendante du ligand, ce qui a conduit à une nomenclature unificatrice.

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

Pourquoi les récepteurs nucléaires ne sont-ils pas à la surface cellulaire comme la plupart des récepteurs ?

Leurs ligands sont de petites molécules lipophiles capables de traverser la membrane plasmatique, de sorte que le récepteur peut résider dans le cytoplasme ou le noyau et agir directement sur l'ADN une fois qu'il a lié son ligand.

Que signifie qualifier un récepteur nucléaire de facteur de transcription ?

Une fois activé par son ligand, le récepteur se lie à des séquences d'ADN spécifiques et recrute la machinerie qui active ou désactive les gènes cibles, de sorte que le récepteur lui-même contrôle directement l'expression génique.