Interférence avec les voies de transduction du signal

Les cellules convertissent les signaux de leur surface en réponses internes via des voies de transduction du signal : un récepteur détecte un messager chimique et déclenche une cascade d'événements intracellulaires qui amplifie et transmet le signal. De nombreux médicaments agissent en s'insérant dans ces cascades — en tant qu'agonistes ou antagonistes au niveau de récepteurs de surface cellulaire tels que les récepteurs couplés aux protéines G, ou en tant qu'inhibiteurs d'enzymes de signalisation comme les protéines kinases. En interférant avec la transduction, un médicament peut remodeler la réponse d'une cellule à son environnement en quelques secondes à quelques minutes.

Definition

L'interférence avec les voies de transduction du signal est l'altération de la cascade de signalisation intracellulaire d'une cellule par un médicament qui agit au niveau d'un récepteur ou d'une enzyme de signalisation, modifiant les seconds messagers et les effecteurs en aval qui transmettent un signal extracellulaire en une réponse cellulaire.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments interfèrent avec la signalisation intracellulaire : l'action au niveau des récepteurs couplés aux protéines G et des seconds messagers qu'ils contrôlent, l'inhibition des kinases à tyrosine et sérine/thréonine réceptrices et intracellulaires, ainsi que l'idée plus large d'amplification de cascade et de rétroaction. Il traite l'interférence avec la transduction du signal comme un mécanisme moléculaire d'action médicamenteuse à titre de référence, et non comme un guide sur l'utilisation clinique d'un médicament ciblant la signalisation.

Core questions

• À quel nœud de la voie le médicament agit-il — le récepteur, un transducteur (protéine G) ou une enzyme en aval telle qu'une kinase ?
• Le médicament initie-t-il, amplifie-t-il ou bloque-t-il le signal ?
• Quels seconds messagers et effecteurs transmettent le signal une fois que le médicament a agi ?
• Comment l'amplification de la cascade façonne-t-elle la relation dose-réponse et le profil temporel de l'effet ?

Key concepts

• Récepteur couplé aux protéines G (RCPG)
• Récepteur tyrosine kinase
• Second messager (AMPc, calcium, IP3)
• Amplification du signal
• Inhibition des kinases
• Agonisme et antagonisme
• Signalisation biaisée
• Rétroaction négative

Mechanisms

Un récepteur de surface qui lie son messager change de forme et interagit avec des partenaires intracellulaires, déclenchant une cascade. Pour les récepteurs couplés aux protéines G, le récepteur activé active des protéines G hétérotrimériques qui régulent les enzymes effectrices et les canaux ioniques, générant des seconds messagers tels que l'AMP cyclique, l'inositol trisphosphate et le calcium ; un récepteur activé peut activer de nombreuses protéines G, amplifiant ainsi le signal. Les récepteurs tyrosine kinases, quant à eux, dimérisent et s'autophosphorylent, recrutant des adaptateurs qui lancent des cascades de phosphorylation. Les médicaments interfèrent à plusieurs niveaux : les agonistes et antagonistes des GPCR initient ou bloquent la première étape ; les petites molécules peuvent inhiber l'activité catalytique des kinases réceptrices ou intracellulaires, arrêtant la cascade en aval du récepteur. Étant donné que les cascades s'amplifient et sont modulées par la rétroaction, la relation entre l'occupation du médicament et la réponse cellulaire est souvent non linéaire, et certains ligands engagent sélectivement des branches particulières d'une voie (signalisation biaisée) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Les médicaments agissant sur la transduction du signal couvrent une grande partie de la pharmacologie, des agonistes et antagonistes des récepteurs utilisés dans de nombreuses spécialités aux inhibiteurs de kinases employés en oncologie et en inflammation. Comprendre où un médicament s'insère dans une cascade de signalisation aide à expliquer son spectre d'effets et la base de certains effets indésirables. Ce sujet décrit la base moléculaire des médicaments ciblant la signalisation à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de recommandations posologiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Les récepteurs couplés aux protéines G comptent parmi les cibles médicamenteuses les plus exploitées, et leur architecture de signalisation est examinée dans la littérature de pharmacologie moléculaire (Pierce 2002; Niswender 2010). L'émergence des protéines kinases en tant que classe de cibles majeure est documentée dans des revues axées sur les cibles (Cohen 2002), et des études de classes de cibles quantifient la proportion de médicaments qui agissent via des récepteurs et des enzymes de signalisation (Overington 2006).

History

Le concept de transduction du signal intracellulaire a émergé avec la découverte de l'AMP cyclique en tant que second messager à la fin des années 1950 et l'élucidation subséquente des protéines G et des cascades couplées aux récepteurs. La caractérisation moléculaire des récepteurs à sept domaines transmembranaires et des protéines kinases a transformé ces cascades en cibles médicamenteuses définies, culminant dans l'ère des thérapies ciblant les récepteurs et les kinases (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

La signalisation biaisée peut-elle produire des médicaments plus sûrs ?

Certains ligands activent préférentiellement une branche de la signalisation d'un récepteur (par exemple, les voies des protéines G par rapport aux voies de l'arrestine), soulevant l'espoir de séparer les effets bénéfiques des effets nocifs ; la question de savoir si ce biais se traduit de manière fiable par un meilleur profil thérapeutique reste débattue.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un second messager ?

C'est une molécule intracellulaire, telle que l'AMP cyclique ou le calcium, dont la concentration change lorsqu'un récepteur de surface est activé ; elle transporte et amplifie le signal du récepteur vers les effecteurs en aval à l'intérieur de la cellule.

Comment les inhibiteurs de kinases interfèrent-ils avec la signalisation ?

Les protéines kinases transmettent les signaux en phosphorylant les protéines cibles. Un inhibiteur de kinase bloque cette étape catalytique, de sorte que la cascade de signalisation est interrompue en aval du récepteur qui activerait normalement la kinase.