Signalisation de l'hypoxie et voie HIF

La signalisation de l'hypoxie est la voie par laquelle les cellules détectent un faible niveau d'oxygène et reprogramment leur physiologie pour survivre et s'adapter. Ses régulateurs principaux sont les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF), des facteurs de transcription dont la stabilité est directement régulée par des enzymes dépendantes de l'oxygène. Lorsque l'oxygène est abondant, la sous-unité HIF-alpha est rapidement dégradée ; lorsque l'oxygène diminue, elle est stabilisée et stimule la transcription de gènes impliqués dans l'angiogenèse, l'érythropoïèse et l'adaptation métabolique.

Definition

La voie HIF est le système de transduction du signal de détection de l'oxygène dans lequel l'hydroxylation de la proline dépendante de l'oxygène marque la sous-unité HIF-alpha pour une dégradation médiatisée par von Hippel-Lindau en normoxie, tandis que l'hypoxie stabilise HIF-alpha de sorte qu'elle se dimérise avec HIF-beta et active la transcription des gènes de l'homéostasie de l'oxygène.

Scope

Cette entrée couvre le mécanisme moléculaire de détection de l'oxygène centré sur les prolyl hydroxylases et l'ubiquitine ligase de von Hippel-Lindau, la structure et la régulation de HIF-1 et des facteurs apparentés, ainsi que le programme transcriptionnel adaptatif qu'ils contrôlent. Il s'agit d'une référence méthodologique et mécanistique dans le cadre de la signalisation de la réponse au stress cellulaire, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment une cellule convertit-elle la concentration d'oxygène en une réponse transcriptionnelle graduée ?
• Quelle étape enzymatique rend la stabilité de HIF directement dépendante de l'oxygène moléculaire ?
• Quels gènes adaptatifs HIF active-t-il, et comment restaurent-ils l'homéostasie de l'oxygène ?

Key concepts

• Facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1/HIF-2)
• Sous-unités HIF-alpha et HIF-beta (ARNT)
• Enzymes du domaine prolyl hydroxylase (PHDs)
• Ubiquitine ligase de von Hippel-Lindau (VHL)
• Élément de réponse à l'hypoxie (HRE)
• Induction de l'érythropoïétine et du VEGF
• Commutation métabolique glycolytique

Key theories

L'hydroxylation de la proline dépendante de l'oxygène comme capteur d'oxygène

Le modèle selon lequel les enzymes prolyl hydroxylases utilisent l'oxygène moléculaire comme substrat pour hydroxyler des prolines spécifiques sur HIF-alpha, créant ainsi le site de reconnaissance pour l'ubiquitine ligase de von Hippel-Lindau ; étant donné que la réaction nécessite de l'oxygène, le taux d'hydroxylation diminue en hypoxie et HIF-alpha est stabilisé.

Mechanisms

En normoxie, les enzymes du domaine prolyl hydroxylase utilisent l'oxygène moléculaire et le 2-oxoglutarate pour hydroxyler des résidus de proline conservés dans le domaine de dégradation dépendant de l'oxygène de HIF-alpha. La protéine von Hippel-Lindau, qui fait partie d'un complexe ubiquitine ligase E3, reconnaît la HIF-alpha hydroxylée et la cible pour une destruction protéasomale, de sorte que les niveaux de HIF-alpha restent très bas. Lorsque l'oxygène diminue, l'hydroxylation ralentit, HIF-alpha échappe à la dégradation, s'accumule, se transloque vers le noyau et se dimérise avec la sous-unité constitutive HIF-beta. Le dimère se lie aux éléments de réponse à l'hypoxie et active un vaste programme — incluant l'érythropoïétine, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire et les enzymes glycolytiques — qui augmente l'apport en oxygène et oriente le métabolisme vers une production d'énergie indépendante de l'oxygène.

Clinical relevance

La signalisation HIF est centrale dans la biologie de l'ischémie, de l'anémie et des tumeurs solides, où les régions de faible oxygène activent la voie pour promouvoir l'angiogenèse et l'adaptation métabolique, et où la mutation germinale de VHL provoque un syndrome tumoral héréditaire. Cette entrée explique le mécanisme de signalisation pour soutenir la compréhension de cette biologie ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

History

La voie est apparue à partir de l'étude de la régulation de l'érythropoïétine à la fin des années 1980 et au début des années 1990, lorsque HIF-1 a été identifié comme le facteur se liant à l'élément de réponse à l'hypoxie de l'érythropoïétine. Le mécanisme de détection de l'oxygène a été clarifié vers 2001 avec la découverte que l'hydroxylation de la proline dépendante de l'oxygène lie HIF-alpha à la dégradation médiatisée par von Hippel-Lindau, unifiant les observations antérieures concernant le suppresseur de tumeur VHL et l'homéostasie de l'oxygène.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

Comment la voie HIF détecte-t-elle réellement l'oxygène ?

L'oxygène est un substrat requis pour les enzymes prolyl hydroxylases qui marquent HIF-alpha pour la dégradation ; lorsque l'oxygène est rare, ces enzymes fonctionnent lentement, HIF-alpha n'est plus détruit, et il s'accumule pour activer les gènes adaptatifs à l'hypoxie.

Que fait HIF une fois stabilisé ?

HIF-alpha stabilisé s'associe à HIF-beta et active la transcription de gènes qui augmentent la production de globules rouges et la croissance des vaisseaux sanguins, et orientent le métabolisme vers la glycolyse, aidant ainsi le tissu à faire face à un apport limité en oxygène.