Médicaments modifiant la chromatine et inhibiteurs d'HDAC

Les marques épigénétiques étant écrites et effacées par des enzymes, elles peuvent être ciblées par des médicaments. Les agents modifiant la chromatine — principalement les inhibiteurs d'histone désacétylase (HDAC) et les inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase — visent à inverser le silençage anormal des gènes dans le cancer en remodelant le paysage de la chromatine et de la méthylation. Ce sujet explique comment ces agents agissent sur la machinerie épigénétique plutôt que sur la séquence d'ADN.

Definition

Les médicaments modifiant la chromatine sont des agents qui altèrent l'état épigénétique du génome en inhibant les enzymes qui maintiennent la chromatine répressive ou la méthylation de l'ADN ; les inhibiteurs d'HDAC constituent la classe majeure qui bloque les histone désacétylases, favorisant l'acétylation des histones et un état de chromatine plus ouvert et permissive à la transcription.

Scope

Cette entrée couvre la justification de la thérapie épigénétique, les deux principales classes de médicaments (inhibiteurs d'HDAC et inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase), leur mécanisme de réactivation des gènes silenciés, et le concept d'inversion pharmacologique des états épigénétiques. Il s'agit d'une référence éducative sur le mécanisme, et non d'un guide de prescription ou de traitement ; aucune posologie n'est fournie.

Core questions

• Pourquoi la réversibilité des marques épigénétiques les rend-elle 'druggable' (ciblables par des médicaments) ?
• Comment les inhibiteurs d'HDAC réactivent-ils les gènes silenciés ?
• En quoi les inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase diffèrent-ils des inhibiteurs d'HDAC ?
• Pourquoi les deux classes pourraient-elles être combinées ?

Key concepts

• Thérapie épigénétique
• Inhibition de l'histone désacétylase (HDAC)
• Acétylation des histones et chromatine ouverte
• Inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase
• Réactivation des gènes silenciés
• Réversibilité pharmacologique des marques épigénétiques

Mechanisms

Les histone désacétylases retirent les groupes acétyles des histones, ce qui compacte la chromatine et réprime la transcription. Les inhibiteurs d'HDAC bloquent ce retrait, de sorte que les histones restent acétylées, la chromatine se relâche, et des gènes précédemment silenciés — y compris certains gènes suppresseurs de tumeurs et pro-apoptotiques — peuvent être ré-exprimés. Les inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase agissent par une voie complémentaire, empêchant le maintien de la méthylation de l'ADN afin que les promoteurs hyperméthylés perdent leurs marques de silençage au cours des divisions cellulaires. Étant donné que les deux classes ciblent des enzymes qui agissent sur la chromatine plutôt que sur la séquence d'ADN, elles exploitent la réversibilité des états épigénétiques, et les deux sont parfois combinées pour réactiver des gènes silenciés à la fois par la méthylation et la désacétylation.

Clinical relevance

Plusieurs inhibiteurs d'HDAC et inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase ont été développés comme agents anticancéreux, illustrant la traduction de la biologie épigénétique en thérapie. Cette entrée décrit leur mécanisme d'action à des fins d'orientation éducative uniquement ; elle ne donne aucune posologie et ne constitue pas une base pour des décisions de traitement individuelles.

History

La découverte que des composés tels que les dérivés du diméthylsulfoxyde pouvaient induire la différenciation a conduit Marks et Breslow à développer le vorinostat, un inhibiteur d'HDAC emblématique, tandis que des travaux parallèles ont établi les inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase comme des agents inversant l'hyperméthylation des promoteurs. Johnstone et ses collègues ont caractérisé les activités anticancéreuses des inhibiteurs d'HDAC, et Baylin et Jones ont retracé comment ces agents ont évolué pour devenir une thérapie épigénétique clinique sur une décennie.

Debates

Comment la sélectivité des médicaments modifiant la chromatine est-elle obtenue ?

Étant donné que les inhibiteurs d'HDAC et de l'ADN-méthyltransférase agissent sur une machinerie utilisée à l'échelle du génome, la raison pour laquelle leurs effets semblent relativement sélectifs pour les cellules malignes — et comment améliorer cette sélectivité — demeure une question active.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Que fait réellement un inhibiteur d'HDAC ?

Il bloque les enzymes qui retirent les groupes acétyles des histones, de sorte que les histones restent acétylées et la chromatine reste ouverte, permettant aux gènes qui avaient été silenciés d'être à nouveau exprimés.

Pourquoi les marques épigénétiques sont-elles considérées comme de bonnes cibles médicamenteuses ?

Contrairement aux mutations de l'ADN, la méthylation et les modifications des histones sont ajoutées et retirées par des enzymes ; ainsi, les médicaments qui inhibent ces enzymes peuvent en principe inverser un état épigénétique anormal.