Épigénétique du cancer

L'épigénétique du cancer étudie les modifications héréditaires de l'expression génique qui accompagnent et contribuent à la transformation maligne sans altérer la séquence d'ADN. Elle décrit comment les cellules cancéreuses remodèlent leur paysage de méthylation de l'ADN, de modification des histones et de la chromatine de sorte que les gènes suppresseurs de tumeurs deviennent silencieux et que le génome se déstabilise, ainsi que la manière dont ces modifications réversibles coopèrent avec les mutations génétiques.

Definition

L'épigénétique du cancer est l'étude des altérations épigénétiques — principalement la méthylation aberrante de l'ADN et la modification des histones — qui se produisent dans les cellules cancéreuses et contribuent à l'initiation et à la progression tumorale en modifiant l'expression génique plutôt que la séquence génique.

Scope

Cette entrée couvre les altérations épigénétiques caractéristiques de la cellule cancéreuse — l'hypométhylation globale de l'ADN, l'hyperméthylation focale des promoteurs, les marques d'histones perturbées et les mutations des remodelateurs de la chromatine — ainsi que le concept de l'épigénome du cancer comme complément du génome du cancer. Il s'agit d'une référence éducative sur les mécanismes et les preuves, et non d'un guide d'oncologie clinique.

Core questions

• Pourquoi les génomes cancéreux présentent-ils une hypométhylation globale et une hyperméthylation locale simultanées ?
• Comment les altérations épigénétiques et génétiques coopèrent-elles dans la tumorigénèse ?
• Quelles modifications épigénétiques sont des moteurs (drivers) et lesquelles sont des passagers (passengers) ?
• Comment l'épigénome du cancer peut-il être cartographié et exploité cliniquement ?

Key concepts

• Épigénome du cancer
• Hypométhylation globale de l'ADN
• Hyperméthylation des îlots CpG des promoteurs
• Silencing des gènes suppresseurs de tumeurs
• Coopération épigénétique-génétique
• Modification aberrante des histones
• Mutations des remodelateurs de la chromatine

Mechanisms

Les cellules cancéreuses perdent de manière caractéristique la méthylation de l'ADN sur la majeure partie du génome tout en acquérant une méthylation dense au niveau des îlots CpG dans les promoteurs de gènes spécifiques. L'hypométhylation à l'échelle du génome est associée à l'instabilité chromosomique et à la réactivation de séquences normalement réprimées, tandis que l'hyperméthylation focale réduit au silence les gènes suppresseurs de tumeurs, offrant une voie non mutationnelle vers la même perte de fonction qu'une délétion ou une mutation ponctuelle provoquerait. Ces modifications de la méthylation de l'ADN s'accompagnent d'altérations des modifications des histones et de mutations dans les enzymes de remodelage de la chromatine et de modification des histones, remodelant collectivement l'épigénome du cancer. Étant donné que l'écriture et l'effacement de ces marques sont médiés par des enzymes, les altérations sont potentiellement réversibles, ce qui les distingue des lésions génétiques.

Clinical relevance

L'épigénome du cancer fournit des biomarqueurs utilisés en recherche pour la détection, la classification et le pronostic, et il est la cible d'une classe émergente de thérapies. Cette entrée résume les mécanismes et les preuves à titre d'orientation uniquement et ne fournit pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques pour un patient donné.

Epidemiology

La méthylation aberrante de l'ADN et d'autres altérations épigénétiques ont été documentées dans pratiquement tous les types de cancers humains étudiés, faisant de la dérégulation épigénétique une caractéristique quasi universelle de la malignité ; les gènes spécifiques affectés et leurs fréquences varient selon le type de tumeur.

History

L'épigénétique du cancer a émergé dans les années 1980 avec l'observation que les génomes tumoraux étaient globalement hypométhylés, suivie par la découverte que les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs pouvaient être réduits au silence par hyperméthylation. La revue de Jones et Baylin de 2002 a cristallisé le rôle des événements épigénétiques dans le cancer, leur synthèse de 2007 a conceptualisé l'épigénome du cancer, et leur rétrospective de 2011 a retracé une décennie de progrès translationnels, établissant le domaine comme un parallèle à la génétique du cancer.

Debates

Les altérations épigénétiques sont-elles des causes ou des conséquences de la malignité ?

Distinguer les modifications épigénétiques motrices (drivers) qui favorisent la tumorigénèse des modifications passagères (passengers) qui ne font qu'accompagner l'état malin reste difficile, car les marques épigénétiques sont dynamiques et réagissent à l'environnement cellulaire altéré de la tumeur.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Le cancer peut-il être causé uniquement par des modifications épigénétiques ?

Les altérations épigénétiques peuvent réduire au silence les gènes suppresseurs de tumeurs et contribuer à la malignité, mais dans la plupart des cancers, elles agissent en synergie avec des mutations génétiques plutôt que de manière entièrement autonome.

Pourquoi les modifications épigénétiques dans le cancer sont-elles considérées comme réversibles ?

Contrairement aux mutations de l'ADN, les marques de méthylation et d'histones sont ajoutées et retirées par des enzymes, de sorte qu'en principe, elles peuvent être réinitialisées — ce qui en fait des cibles thérapeutiques attrayantes.