Inactivation enzymatique et bêta-lactamases

L'une des stratégies de résistance les plus importantes sur le plan clinique consiste à détruire ou à altérer chimiquement l'antibiotique avant qu'il ne puisse agir. Les bêta-lactamases — des enzymes qui hydrolysent le cycle bêta-lactame des pénicillines, des céphalosporines et des carbapénèmes — en sont l'archétype, mais les bactéries produisent également des enzymes qui modifient les aminosides et d'autres médicaments, les neutralisant sans altérer la cible du médicament.

Definition

L'inactivation enzymatique est une résistance obtenue par des enzymes qui détruisent ou modifient chimiquement un antibiotique de sorte qu'il ne puisse plus se lier à sa cible ; les bêta-lactamases en sont l'exemple prototypique, hydrolysant le cycle bêta-lactame commun aux pénicillines, céphalosporines, monobactames et carbapénèmes.

Scope

Ce sujet aborde la résistance enzymatique : la destruction hydrolytique des bêta-lactames par les bêta-lactamases, les principaux schémas de classification de ces enzymes, et la catégorie plus large des enzymes modifiant les médicaments, telles que les enzymes modifiant les aminosides. L'altération de la cible et l'efflux sont traités dans un sujet complémentaire. Le traitement est mécanistique et microbiologique plutôt que clinique, et n'inclut aucune recommandation de dosage ou de thérapie.

Core questions

• Comment les enzymes neutralisent-elles un antibiotique sans altérer sa cible ?
• Quelle réaction les bêta-lactamases catalysent-elles, et sur quels médicaments ?
• Comment les bêta-lactamases sont-elles classifiées, et pourquoi la classification est-elle importante ?
• Quelles autres classes de médicaments sont inactivées par les enzymes modificatrices ?

Key concepts

• Hydrolyse par les bêta-lactamases
• Sérine versus métallo-bêta-lactamases
• Classes moléculaires d'Ambler A-D
• Groupes fonctionnels de Bush-Jacoby
• Bêta-lactamases à spectre étendu
• Carbapénémases
• Enzymes modifiant les aminosides
• Inhibiteurs de bêta-lactamases

Mechanisms

La résistance enzymatique neutralise le médicament lui-même. Les bêta-lactamases hydrolysent le cycle bêta-lactame à quatre membres, essentiel à l'activité de ces antibiotiques, abolissant leur capacité à inhiber les protéines de liaison à la pénicilline. Elles sont regroupées de deux manières complémentaires : le schéma moléculaire d'Ambler basé sur la séquence d'acides aminés (les classes A, C et D utilisent une sérine au site actif, tandis que la classe B sont des métallo-enzymes qui nécessitent du zinc), et le schéma de Bush-Jacoby basé sur le profil fonctionnel du substrat et de l'inhibiteur. Certaines bêta-lactamases ont des spectres de substrats étroits, tandis que les bêta-lactamases à spectre étendu et les carbapénémases hydrolysent des ensembles plus larges de bêta-lactames, y compris des agents autrefois considérés comme stables. D'autres classes de médicaments sont inactivées par modification plutôt que par clivage : les enzymes modifiant les aminosides ajoutent des groupes chimiques (par acétylation, phosphorylation ou adénylylation) qui empêchent le médicament de se lier au ribosome. Les inhibiteurs de bêta-lactamases contrent certaines de ces enzymes en se liant à l'enzyme plutôt qu'à la cible bactérienne (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

Le type de bêta-lactamase détermine en grande partie les bêta-lactames auxquels un organisme peut résister, et la propagation des bêta-lactamases à spectre étendu et des carbapénémases est essentielle pour comprendre les infections à Gram négatif multirésistantes ; la classification est une connaissance de référence pour interpréter les phénotypes de résistance. Cette entrée décrit l'enzymologie et ne fournit pas de recommandations de traitement, de sélection d'agents ou de dosage.

Epidemiology

Les bêta-lactamases sont nombreuses et largement distribuées, avec des milliers de variants décrits, et beaucoup sont portées sur des éléments génétiques mobiles qui facilitent leur propagation mondiale. Les bêta-lactamases à spectre étendu et les carbapénémases se sont disséminées dans le monde entier parmi les Enterobacterales et d'autres bactéries à Gram négatif, tandis que les enzymes modifiant les aminosides sont également largement distribuées (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

La classification et les descriptions mécanistiques présentées ici suivent des revues largement citées sur les bêta-lactamases et les enzymes modificatrices (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Cette entrée est éducative et n'émet aucune directive clinique.

History

Une enzyme destructrice de la pénicilline a été décrite chez les bactéries avant que la pénicilline ne soit largement utilisée en clinique, et à mesure que de nouvelles bêta-lactames étaient introduites, les bactéries ont réagi par une diversité croissante de bêta-lactamases. La classification moléculaire d'Ambler et le schéma fonctionnel de Bush-Jacoby ont fourni des cadres complémentaires pour organiser ces enzymes, et l'émergence ultérieure des bêta-lactamases à spectre étendu et des carbapénémases a marqué des vagues successives de résistance à des bêta-lactames plus larges (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

Que font les bêta-lactamases ?

Elles hydrolysent le cycle bêta-lactame des pénicillines, céphalosporines et antibiotiques apparentés, détruisant la structure dont le médicament a besoin pour inhiber la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Comment les bêta-lactamases sont-elles classifiées ?

Selon deux schémas complémentaires : les classes moléculaires d'Ambler A-D basées sur la séquence protéique (sérine versus métallo-enzymes), et les groupes fonctionnels de Bush-Jacoby basés sur les profils de substrat et d'inhibiteur.