Résistance aux bêta-lactamases et inhibiteurs

Les bêta-lactamases sont des enzymes bactériennes qui hydrolysent le cycle bêta-lactame avant qu'il n'atteigne sa cible, et elles constituent le mécanisme de résistance le plus important à cette classe d'antibiotiques. Les inhibiteurs de bêta-lactamases sont des molécules complémentaires qui se lient à ces enzymes et les inactivent, restaurant ainsi l'activité d'une bêta-lactamine partenaire.

Definition

Les bêta-lactamases sont des enzymes qui catalysent l'hydrolyse du cycle bêta-lactame, inactivant ainsi l'antibiotique ; les inhibiteurs de bêta-lactamases sont des composés qui se lient à ces enzymes (de manière covalente ou non covalente) afin de protéger une bêta-lactamine co-administrée.

Scope

Ce sujet aborde le mécanisme et la classification des bêta-lactamases, la propagation des enzymes à spectre étendu et hydrolysant les carbapénèmes, la chimie et la justification des inhibiteurs de bêta-lactamases, ainsi que le rôle des éléments génétiques mobiles dans la dissémination de la résistance. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence et n'offre aucune directive de prescription.

Core questions

• Comment les bêta-lactamases inactivent-elles les antibiotiques bêta-lactamines ?
• Comment les bêta-lactamases sont-elles classées, et que sont les BLSE et les carbapénémases ?
• Comment les inhibiteurs de bêta-lactamases restaurent-ils l'activité, et pourquoi sont-ils associés à une bêta-lactamine ?

Key concepts

• Hydrolyse du cycle bêta-lactame
• Classes moléculaires d'Ambler (A, B, C, D)
• Bêta-lactamases à sérine vs métallo-bêta-lactamases
• Bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
• Carbapénémases
• Inhibiteurs de bêta-lactamases
• Inhibition suicide (basée sur le mécanisme)
• Éléments génétiques mobiles et transfert de gènes

Mechanisms

La plupart des bêta-lactamases sont des sérine hydrolases qui, à l'instar des protéines de liaison à la pénicilline, forment une acyl-enzyme avec la bêta-lactamine — mais elles l'hydrolysent ensuite rapidement, régénérant l'enzyme active et détruisant le médicament ; les métallo-bêta-lactamases utilisent plutôt des ions zinc pour hydrolyser le cycle (Bush & Bradford, 2016). Les enzymes sont regroupées par la classification moléculaire d'Ambler en classes de sérine A, C et D et en classe de métallo B, un schéma qui organise leur spectre de substrats et leur susceptibilité aux inhibiteurs. Les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) élargissent l'hydrolyse à de nombreuses céphalosporines, et les carbapénémases l'étendent aux carbapénèmes (Fisher & Mobashery, 2016). Les inhibiteurs classiques de bêta-lactamases, tels que l'acide clavulanique, agissent comme des inhibiteurs basés sur le mécanisme ('suicides') qui piègent de manière covalente les enzymes à sérine sensibles, tandis que les nouveaux inhibiteurs de type diazabicyclooctane et boronate couvrent des classes d'enzymes supplémentaires ; étant donné que les inhibiteurs manquent généralement d'activité antibactérienne utile par eux-mêmes, ils sont co-formulés avec une bêta-lactamine partenaire (Drawz & Bonomo, 2010). La large distribution de ces enzymes reflète le portage de leurs gènes sur des plasmides, des transposons et des intégrons qui se déplacent entre les bactéries (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Les bêta-lactamases expliquent une grande partie de la perte d'activité des bêta-lactamines au fil du temps, et les combinaisons d'inhibiteurs constituent une stratégie centrale pour préserver ces médicaments ; le sujet est fondamental pour l'enseignement de la résistance aux antimicrobiens et de la gestion des antibiotiques (stewardship). Cette entrée décrit les mécanismes et les classes de médicaments à des fins d'orientation pédagogique et ne constitue pas une base pour les décisions de dosage ou de traitement.

Epidemiology

La résistance médiatisée par les bêta-lactamases est un problème mondial : les bêta-lactamases à spectre étendu sont largement répandues chez les Enterobacterales, et les carbapénémases (enzymes à sérine telles que KPC et métallo-enzymes telles que NDM) se sont disséminées à l'échelle internationale. Leur propagation est propulsée par des éléments génétiques mobiles qui transfèrent les gènes de résistance au sein et entre les espèces (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

La détection et le signalement des bêta-lactamases reposent sur des tests phénotypiques et moléculaires standardisés et sur des points de rupture établis par des organismes tels que l'EUCAST et le CLSI, tandis que la surveillance de la résistance éclaire les cadres de gestion des antibiotiques (stewardship) ; cette vue d'ensemble résume l'enzymologie sous-jacente et la stratégie d'inhibiteurs plutôt que toute directive spécifique.

History

Le phénomène est antérieur à l'utilisation généralisée de la pénicilline : Abraham et Chain (1940) ont rapporté une enzyme bactérienne capable de détruire la pénicilline, la première description de ce qui allait être connu sous le nom de bêta-lactamase. Des vagues successives d'enzymes — pénicillinase staphylococcique, enzymes à large spectre médiatisées par les plasmides, bêta-lactamases à spectre étendu et carbapénémases — ont suivi chaque nouvelle bêta-lactamine, et des inhibiteurs de bêta-lactamases ont été développés à partir des années 1970 pour les contrer (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

Que fait une bêta-lactamase ?

C'est une enzyme bactérienne qui hydrolyse (ouvre) le cycle bêta-lactame de l'antibiotique, inactivant le médicament avant qu'il ne puisse désactiver la cible transpeptidase de la paroi cellulaire.

Pourquoi les inhibiteurs de bêta-lactamases sont-ils administrés avec une bêta-lactamine ?

La plupart des inhibiteurs ont peu d'activité antibactérienne propre ; ils se lient à la bêta-lactamase et l'inactivent afin que la bêta-lactamine partenaire puisse atteindre sa cible, c'est pourquoi ils sont co-formulés plutôt qu'utilisés seuls.