Bases génétiques de la résistance aux antibiotiques

Les bases génétiques de la résistance aux antibiotiques désignent l'ensemble des modifications héréditaires dans l'ADN d'une bactérie qui lui confèrent la capacité de croître malgré la présence d'un médicament. La résistance est codée soit intrinsèquement dans le chromosome, soit générée par une mutation spontanée sous pression sélective, soit acquise par l'importation de gènes de résistance provenant d'autres organismes — et ces origines génétiques déterminent la facilité avec laquelle la résistance apparaît et se propage.

Definition

Les bases génétiques de la résistance aux antibiotiques désignent les déterminants chromosomiques et acquis de l'ADN — gènes de résistance intrinsèques, mutations conférant la résistance et gènes de résistance importés — qui codent les phénotypes de résistance et sont hérités par les cellules filles.

Scope

Ce sujet aborde l'emplacement de l'information de résistance dans le génome bactérien et la manière dont elle évolue : les caractéristiques chromosomiques intrinsèques, les mutations ponctuelles et leur sélection, ainsi que la distinction entre la résistance mutationnelle et la résistance acquise. Les éléments mobiles qui transportent les gènes acquis entre les cellules sont présentés ici et développés dans le sujet complémentaire sur les gènes de résistance et le transfert horizontal. Le traitement est microbiologique et génétique, et non clinique.

Core questions

• Un trait de résistance donné est-il intrinsèque, mutationnel ou acquis ?
• Comment les mutations spontanées sous pression médicamenteuse donnent-elles naissance à des lignées résistantes ?
• Qu'est-ce qui distingue la résistance mutationnelle des gènes de résistance acquis horizontalement ?
• Pourquoi l'origine génétique d'un déterminant influence-t-elle la vitesse de propagation de la résistance ?

Key concepts

• Résistance intrinsèque
• Résistance acquise
• Mutation spontanée et sélection
• Mutations ponctuelles conférant la résistance
• Phénotypes hypermutateurs
• Coût de fitness et mutations compensatoires
• Résistome

Mechanisms

La résistance peut être inscrite dans le génome de deux grandes manières. La résistance intrinsèque reflète les gènes ou les caractéristiques structurelles qu'une espèce possède naturellement, tels qu'une membrane externe à faible perméabilité ou une enzyme codée chromosomiquement. La résistance acquise apparaît soit par mutation — des modifications spontanées dans les gènes chromosomiques codant une cible médicamenteuse, un transporteur ou un régulateur, qui sont ensuite sélectionnées en présence du médicament — soit par l'importation de gènes de résistance provenant d'autres bactéries. La résistance mutationnelle modifie généralement un composant cellulaire existant, tandis que les gènes acquis ajoutent souvent une fonction entièrement nouvelle, telle qu'une enzyme de dégradation. Les mutations de résistance peuvent entraîner un coût de fitness qui est ensuite compensé par des mutations compensatoires, aidant les souches résistantes à persister (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

Savoir si un trait de résistance est intrinsèque, mutationnel ou acquis aide à expliquer pourquoi certains organismes sont prévisiblement résistants à certains médicaments et pourquoi la résistance peut émerger pendant la thérapie ; c'est une connaissance de référence pour l'interprétation des profils de sensibilité. Cette entrée décrit la génétique sous-jacente et ne fournit pas de conseils de traitement ou de prescription.

Epidemiology

Les déterminants de la résistance sont anciens sur le plan évolutif et largement distribués chez les bactéries environnementales et commensales, formant un réservoir de matériel génétique sur lequel l'utilisation d'antibiotiques exerce une sélection. La résistance mutationnelle apparaît indépendamment dans de nombreux contextes, tandis que les mêmes gènes acquis réapparaissent dans le monde entier une fois mobilisés, reflétant à la fois des mutations répétées et une ascendance commune des gènes de résistance (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Le cadre génétique résumé ici est tiré de revues largement citées sur les mécanismes de résistance et l'évolution (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). Cette entrée est éducative et n'émet aucune directive clinique.

History

À mesure que chaque classe d'antibiotiques entrait en usage, des souches résistantes sont apparues, et la génétique du milieu à la fin du XXe siècle a localisé la résistance à des mutations chromosomiques spécifiques et à des éléments génétiques transférables. Des travaux ultérieurs ont démontré que les gènes de résistance précèdent de loin les antibiotiques cliniques, établissant que la capacité génétique de résistance est une propriété ancienne et intrinsèque des génomes microbiens (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la résistance intrinsèque et la résistance acquise ?

La résistance intrinsèque est une propriété naturelle d'une espèce encodée dans son propre génome, tandis que la résistance acquise résulte de nouvelles mutations ou de gènes de résistance importés d'autres bactéries.

Comment la mutation conduit-elle à la résistance ?

Les mutations spontanées peuvent altérer la cible d'un médicament, réduire son absorption ou augmenter son efflux ; en présence du médicament, les cellules portant de telles mutations survivent préférentiellement et la lignée résistante se développe.