Antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques bêta-lactamines constituent la classe de médicaments antibactériens la plus vaste et la plus largement utilisée, caractérisée par un cycle bêta-lactame à quatre chaînons qui mime le peptide terminal du peptidoglycane. Cette classe comprend les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames, qui tuent tous les bactéries en bloquant l'étape de réticulation de la synthèse de la paroi cellulaire.

Definition

Les antibiotiques bêta-lactamines sont des agents bactéricides contenant un cycle bêta-lactame qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en acylant le site actif des protéines de liaison à la pénicilline (les transpeptidases qui réticulent le peptidoglycane).

Scope

Cette entrée couvre le mécanisme d'action commun des bêta-lactamines, les principales sous-classes structurelles, la principale voie de résistance bactérienne par les enzymes bêta-lactamases et les protéines de liaison à la pénicilline altérées, ainsi que le rôle des inhibiteurs de bêta-lactamases. Elle traite cette classe comme un sujet méthodologique et microbiologique et n'offre aucune directive de dosage ou de prescription.

Core questions

• Comment le cycle bêta-lactame inhibe-t-il les protéines de liaison à la pénicilline ?
• Qu'est-ce qui distingue les sous-classes des pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monobactames ?
• Comment les bêta-lactamases et les protéines de liaison à la pénicilline modifiées confèrent-elles la résistance ?
• Quel rôle les inhibiteurs de bêta-lactamases jouent-ils dans la restauration de l'activité ?

Key concepts

• Cycle bêta-lactame
• Protéines de liaison à la pénicilline (PLP)
• Transpeptidation et réticulation du peptidoglycane
• Pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames
• Bêta-lactamases (y compris à spectre étendu et carbapénémases)
• Inhibiteurs de bêta-lactamases
• Résistance à la méthicilline via la PLP2a (mecA)

Mechanisms

Les bêta-lactamines sont des analogues structurels de l'extrémité D-alanyl-D-alanine du précurseur du peptidoglycane. Elles acylent la sérine du site actif des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), les transpeptidases qui réticulent les brins de glycanes adjacents, arrêtant ainsi la maturation de la paroi cellulaire et déclenchant l'autolyse (Bush & Bradford, 2016). Le mécanisme de résistance dominant est enzymatique : les bêta-lactamases hydrolysent le cycle bêta-lactame avant qu'il n'atteigne sa cible, et ces enzymes vont des pénicillinases à spectre étroit aux bêta-lactamases à spectre étendu et aux carbapénémases. Les inhibiteurs de bêta-lactamases tels que le clavulanate, le tazobactam et l'avibactam protègent l'antibiotique partenaire en inactivant ces enzymes (van Duin & Bonomo, 2016). Une deuxième voie est l'altération de la cible : chez Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, le gène mecA code la PLP2a, une protéine de liaison à la pénicilline ayant une faible affinité pour la plupart des bêta-lactamines (David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Les bêta-lactamines sont centrales dans le traitement de nombreuses infections bactériennes, et la résistance à leur égard — bêta-lactamases à spectre étendu, carbapénémases et résistance à la méthicilline — constitue un problème majeur en microbiologie clinique. Cette entrée explique le fonctionnement de ces médicaments et de leurs mécanismes de résistance à des fins d'orientation pédagogique ; elle n'est pas un guide pour la sélection ou le dosage thérapeutique.

Epidemiology

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, qu'il soit associé aux soins de santé ou à la communauté, figure parmi les pathogènes résistants aux bêta-lactamines les plus étudiés (David & Daum, 2010), tandis que les Enterobacterales producteurs de bêta-lactamases à spectre étendu et de carbapénémases ont stimulé le développement de nouvelles combinaisons d'inhibiteurs (van Duin & Bonomo, 2016).

History

L'action antibactérienne de la pénicilline a été rapportée par Alexander Fleming en 1929, et son développement clinique dans les années 1940 a lancé l'ère des antibiotiques. La chimie semi-synthétique ultérieure a produit les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames, tandis que la propagation parallèle des bêta-lactamases a incité à l'introduction d'inhibiteurs de bêta-lactamases et de générations successives de combinaisons d'inhibiteurs (Fleming, 1929 ; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

Pourquoi les bêta-lactamines sont-elles sélectivement toxiques pour les bactéries ?

Leur cible, la paroi cellulaire de peptidoglycane et les protéines de liaison à la pénicilline qui la construisent, existe chez les bactéries mais pas dans les cellules humaines. Ainsi, ces médicaments peuvent perturber la synthèse de la paroi bactérienne avec un effet relativement faible sur les tissus de l'hôte.

Qu'est-ce qu'une bêta-lactamase ?

Une enzyme bactérienne qui hydrolyse le cycle bêta-lactame, inactivant l'antibiotique avant qu'il ne puisse se lier à sa cible ; certaines, comme les bêta-lactamases à spectre étendu et les carbapénémases, inactivent un large éventail de bêta-lactamines.