Mécanismes de modification de la cible et d'efflux

Deux stratégies de résistance récurrentes ne détruisent pas l'antibiotique mais le neutralisent à l'intérieur de la cellule : en altérant ou en protégeant la molécule sur laquelle le médicament agit, de sorte qu'il ne puisse plus se lier, et en pompant activement le médicament hors de la cellule avant qu'il ne puisse agir. La modification de la cible et l'efflux expliquent conjointement la résistance à de nombreuses classes d'antibiotiques et sont fréquemment à l'origine de la multirésistance.

Definition

La modification de la cible est toute altération qui diminue l'affinité d'un médicament pour son site de liaison — y compris la mutation, la modification chimique telle que la méthylation, la protection par une protéine dédiée, ou le remplacement de la cible par une variante résistante — tandis que l'efflux est le transport actif du médicament hors de la cellule par des pompes membranaires ; les deux réduisent la concentration efficace du médicament à son site d'action.

Scope

Ce sujet aborde la résistance obtenue par modification de la cible du médicament — par mutation, modification enzymatique, protection de la cible ou remplacement de la cible — et par efflux actif via des systèmes de transporteurs membranaires, ainsi que par une absorption réduite. L'inactivation enzymatique du médicament lui-même est traitée dans un sujet complémentaire. Le traitement est mécanistique et microbiologique plutôt que clinique.

Core questions

• Comment l'altération ou la protection d'une cible médicamenteuse confère-t-elle une résistance sans détruire le médicament ?
• Quelles formes moléculaires la modification de la cible peut-elle prendre ?
• Comment les pompes d'efflux réduisent-elles la concentration intracellulaire du médicament ?
• Pourquoi les systèmes d'efflux produisent-ils souvent une résistance à plusieurs classes de médicaments simultanément ?

Key concepts

• Mutation du site cible
• Modification enzymatique de la cible (par ex., méthylation)
• Protéines de protection de la cible
• Remplacement et contournement de la cible
• Pompes d'efflux
• Systèmes d'efflux de médicaments multiples
• Perméabilité réduite

Mechanisms

La résistance basée sur la cible agit en diminuant l'affinité du médicament pour son site d'action. Cela peut se produire par mutation du gène codant la cible, par modification enzymatique de la cible, telle que la méthylation de l'ARN ribosomal, par une protéine de protection de la cible qui se lie à la cible et la déplace ou la protège du médicament, ou par l'acquisition d'une version alternative de la cible, insensible au médicament, qui contourne la version sensible. L'efflux fonctionne différemment : les protéines de transport membranaire exportent activement l'antibiotique du cytoplasme ou du périplasme, maintenant sa concentration intracellulaire en dessous d'un niveau inhibiteur. Certaines pompes d'efflux ont une spécificité étroite, mais les pompes à efflux de médicaments à large spectre peuvent expulser plusieurs classes de médicaments non apparentées, et l'efflux agit souvent conjointement avec une perméabilité réduite de la membrane externe pour limiter l'accumulation du médicament (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

La modification de la cible et l'efflux expliquent les phénotypes de résistance qui ne sont pas inversés par les inhibiteurs de bêta-lactamase et qui s'étendent souvent à plusieurs classes de médicaments, ce qui constitue une connaissance de référence pour l'interprétation des profils de résistance et de la résistance croisée. L'entrée décrit ces mécanismes moléculaires et ne fournit pas de recommandations de dosage ou de traitement.

Epidemiology

Les systèmes d'efflux et les cibles modifiables sont répandus chez les espèces bactériennes, et les formes intrinsèques et acquises contribuent à la résistance à l'échelle mondiale. Des gènes d'efflux à large spécificité et de protection de la cible sont trouvés chez les isolats environnementaux et cliniques, contribuant à l'apparition récurrente, inter-espèces, de phénotypes multirésistants (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Les descriptions mécanistiques ici sont consolidées à partir de revues largement citées sur la résistance moléculaire (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). L'entrée est éducative et n'émet aucune directive clinique.

History

L'efflux actif en tant que mécanisme de résistance a été établi lorsque la résistance à la tétracycline a été attribuée à une protéine d'exportation dépendante de l'énergie, et des travaux ultérieurs ont identifié des systèmes d'efflux de médicaments à large spectre. En parallèle, les modifications ribosomales et autres modifications de cibles, ainsi que les protéines de protection de cibles, ont été caractérisées comme des voies distinctes de résistance, consolidant l'altération de la cible et l'efflux comme catégories centrales aux côtés de l'inactivation enzymatique (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Comment la modification de la cible entraîne-t-elle une résistance si le médicament est toujours présent ?

En modifiant la molécule à laquelle le médicament doit se lier — par mutation, modification chimique, protection ou remplacement — de sorte que l'affinité du médicament diminue et qu'il ne puisse plus inhiber efficacement sa cible.

Pourquoi les pompes d'efflux entraînent-elles souvent une résistance à de nombreux médicaments simultanément ?

Certaines pompes d'efflux ont une spécificité de substrat large et peuvent exporter plusieurs antibiotiques structurellement non apparentés, de sorte qu'un seul système de pompe peut réduire les niveaux intracellulaires de multiples classes de médicaments.