Méthylation de l'ADN

La méthylation de l'ADN est l'addition covalente d'un groupe méthyle à une base d'ADN, le plus fréquemment à la position carbone-5 de la cytosine pour former la 5-méthylcytosine. Chez les mammifères, elle se produit principalement au niveau des dinucléotides CpG et constitue un mécanisme central et héritable pour la régulation de l'expression génique, le marquage des éléments transposables et le maintien d'une identité stable du type cellulaire.

Definition

La méthylation de l'ADN est le transfert enzymatique d'un groupe méthyle à la cytosine (formant la 5-méthylcytosine), principalement au sein des dinucléotides CpG chez les mammifères, produisant une marque héritable qui module la transcription et l'état de la chromatine sans modifier la séquence de l'ADN.

Scope

Cet article aborde l'emplacement de la méthylation dans le génome (sites CpG et îlots CpG), son influence sur la transcription, la manière dont les motifs sont maintenus au cours de la division cellulaire, et la mesure de la méthylation à l'échelle du génome. Il traite la méthylation de l'ADN comme un sujet d'épigénétique moléculaire et est à visée de référence et éducative, et non une directive clinique.

Core questions

• Où la méthylation de la cytosine se produit-elle dans le génome et qu'est-ce qui distingue les îlots CpG ?
• Comment la méthylation au niveau d'un promoteur est-elle liée au silençage transcriptionnel ?
• Comment le motif de méthylation est-il copié aux cellules filles après la réplication de l'ADN ?
• Comment la méthylation à l'échelle du génome est-elle mesurée à résolution d'une seule base ?

Key concepts

• 5-méthylcytosine
• dinucléotide CpG
• îlot CpG
• Hyperméthylation du promoteur et silençage
• ADN hémi-méthylé et maintenance
• Méthylome
• Séquençage au bisulfite à l'échelle du génome

Key theories

Mémoire épigénétique via la méthylation de maintenance

La méthylation symétrique des CpG est copiée après la réplication par une méthyltransférase de maintenance agissant sur l'ADN hémi-méthylé, fournissant une base moléculaire pour la transmission héritable des états d'expression génique à travers les générations cellulaires.

Mechanisms

Un groupe méthyle est ajouté à la cytosine au sein des dinucléotides CpG, générant de la 5-méthylcytosine. Les îlots CpG, qui sont des régions riches en CpG chevauchant de nombreux promoteurs, sont généralement non méthylés dans les gènes actifs ; la méthylation d'un îlot associé à un promoteur est associée à un silençage transcriptionnel stable, en partie en empêchant la liaison des facteurs de transcription et en recrutant des protéines de liaison aux méthyl-CpG et des complexes de chromatine répressifs. Étant donné que CpG est un palindrome, la méthylation est symétrique sur les deux brins ; après la réplication, le duplex fille est hémi-méthylé, et une méthyltransférase de maintenance restaure la méthylation complète, copiant le motif aux deux cellules filles. À l'échelle du génome, la méthylation silencie également les éléments transposables et contribue à l'empreinte génomique et à l'inactivation du chromosome X.

Clinical relevance

Des motifs de méthylation de l'ADN altérés sont décrits dans le cancer et d'autres conditions, et le profilage de la méthylation est largement utilisé dans la recherche épigénomique et les études de biomarqueurs. Cet article explique le mécanisme comme base pour l'interprétation de telles études ; il est descriptif et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Les cartes de méthylome à résolution de base, telles que le méthylome humain de Lister et ses collègues, ont établi que la méthylation est dynamique et spécifique aux tissus, tandis que les revues de Bird et de Smith et Meissner ont consolidé ses rôles développementaux et régulateurs. L'association entre la méthylation des îlots promoteurs et le silençage est bien étayée, bien que la directionnalité et la fonction de la méthylation dans les corps de gènes et à d'autres sites restent des domaines de raffinement actif.

History

La méthylation de la cytosine a été reconnue comme un candidat porteur d'informations régulatrices héritables à la fin des années 1970 et dans les années 1980, avec des modèles proposant que la méthylation symétrique des CpG puisse être maintenue par réplication. Les travaux de Bird ont clarifié le lien entre la méthylation, les îlots CpG et le contrôle stable des gènes, et l'avènement du séquençage au bisulfite, puis de la cartographie à base unique à l'échelle du génome, a transformé la méthylation en une couche d'information épigénétique lisible à l'échelle du génome.

Debates

La méthylation du promoteur est-elle une cause ou une conséquence du silençage ?

La méthylation des îlots promoteurs est étroitement associée au silençage transcriptionnel, mais la question de savoir si elle initie le silençage ou fige un état établi par d'autres événements répressifs est dépendante du contexte et fait l'objet de débats.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un îlot CpG ?

Un îlot CpG est une région d'ADN avec une densité inhabituellement élevée de dinucléotides CpG, souvent chevauchant les promoteurs de gènes. Ces îlots sont généralement non méthylés lorsque leur gène associé est actif.

Comment un motif de méthylation est-il hérité par les cellules filles ?

Étant donné que la méthylation des CpG est symétrique sur les deux brins, la réplication produit de l'ADN hémi-méthylé ; une méthyltransférase de maintenance méthyle ensuite le nouveau brin, copiant fidèlement le motif à chaque cellule fille.