Antagonistes Compétitifs et Antagonisme Réversible

Un antagoniste compétitif se lie de manière réversible au même site qu'un agoniste mais n'a pas d'efficacité propre ; il ne produit donc aucune réponse et bloque plutôt l'agoniste par compétition pour le site de liaison. Sa caractéristique distinctive est un déplacement parallèle vers la droite de la courbe concentration-réponse de l'agoniste, qui peut être surmonté en augmentant la concentration de l'agoniste. L'analyse de Schild transforme ce déplacement en une estimation quantitative de l'affinité de l'antagoniste.

Definition

Un antagoniste compétitif est un ligand qui se lie de manière réversible au site de liaison de l'agoniste avec affinité mais une efficacité nulle, réduisant l'effet de l'agoniste par occupation des récepteurs ; parce que l'agoniste et l'antagoniste sont en compétition pour le même site, l'antagonisme est surmontable, déplaçant la courbe concentration-réponse de l'agoniste vers la droite en parallèle sans en déprimer le maximum.

Scope

Ce sujet couvre l'antagonisme compétitif réversible, le déplacement surmontable vers la droite de la courbe de l'agoniste, l'équation de Schild et le pA2 comme mesures de l'affinité de l'antagoniste, et le contraste avec l'antagonisme non compétitif (insurmontable). Il s'agit d'une référence méthodologique en pharmacodynamie et n'aborde pas la sélection ou la posologie des médicaments.

Core questions

• Comment un antagoniste compétitif réduit-il l'effet de l'agoniste sans produire lui-même de réponse ?
• Pourquoi l'antagonisme compétitif est-il décrit comme surmontable, et que signifie un déplacement parallèle vers la droite ?
• Comment l'analyse de Schild estime-t-elle l'affinité de l'antagoniste à partir du rapport de dose ?
• En quoi l'antagonisme compétitif réversible diffère-t-il de l'antagonisme non compétitif ou irréversible ?

Key concepts

• Liaison compétitive réversible
• Antagonisme surmontable (insurmontable lorsqu'irréversible)
• Déplacement parallèle vers la droite de la courbe de l'agoniste
• Rapport de dose
• Équation de Schild et pA2
• Efficacité nulle d'un antagoniste neutre

Key theories

Analyse de Schild

Relie le rapport de dose (le facteur par lequel la concentration de l'agoniste doit augmenter pour restaurer la réponse originale) à la concentration de l'antagoniste ; le tracé de Schild donne le pA2, une estimation de l'affinité de l'antagoniste compétitif, et une pente proche de l'unité soutient un antagonisme compétitif simple.

Mechanisms

Puisqu'un antagoniste compétitif se lie au même site que l'agoniste et n'a pas d'efficacité, sa présence diminue la proportion de récepteurs disponibles pour l'agoniste à toute concentration d'agoniste donnée. L'augmentation de la concentration de l'agoniste restaure l'occupation et la réponse originale, de sorte que l'antagonisme est surmontable et la courbe concentration-réponse de l'agoniste est déplacée vers la droite en parallèle, avec son maximum préservé. L'amplitude du déplacement, exprimée comme le rapport de dose, ne dépend que de la concentration de l'antagoniste et de son affinité. Arunlakshana et Schild ont montré que le tracé du logarithme du rapport de dose moins un en fonction du logarithme de la concentration de l'antagoniste donne une ligne droite dont l'ordonnée à l'origine (le pA2) estime la constante de dissociation à l'équilibre de l'antagoniste, à condition que la liaison soit réversible et à l'équilibre. Si l'antagoniste se lie de manière effectivement irréversible ou à un site séparé, le maximum est déprimé et la relation de Schild simple ne s'applique plus.

Clinical relevance

Le blocage compétitif et réversible est le mécanisme par lequel de nombreux antagonistes de récepteurs agissent, et sa nature surmontable explique pourquoi leur effet peut en principe être surmonté par des concentrations plus élevées d'agoniste endogène ou exogène. Cette entrée est un matériel de référence sur la manière dont l'antagonisme est caractérisé et quantifié ; elle ne constitue pas une base pour les décisions de traitement ou de posologie individuelles.

Evidence & guidelines

Les définitions d'antagoniste compétitif, de pA2 et des termes d'affinité connexes utilisés ici suivent les recommandations de l'IUPHAR sur les termes et symboles en pharmacologie quantitative.

History

L'analyse quantitative de l'antagonisme compétitif a été établie par Gaddum et par Schild au milieu du XXe siècle, culminant avec l'article d'Arunlakshana et Schild (1959) qui a introduit la méthode du rapport de dose et la mesure du pA2. L'analyse de Schild est devenue l'outil standard pour classer les antagonistes et estimer leur affinité, et la distinction entre l'antagonisme compétitif surmontable et l'antagonisme non compétitif insurmontable est devenue un enseignement fondamental de la pharmacologie des récepteurs.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

Que signifie le fait que l'antagonisme compétitif soit « surmontable » ?

Parce que l'antagoniste et l'agoniste sont en compétition pour le même site de liaison réversible, l'ajout d'une quantité suffisante d'agoniste peut supplanter l'antagoniste et restaurer la réponse maximale complète ; la courbe de l'agoniste se déplace vers la droite mais son maximum reste inchangé.

Que mesure l'analyse de Schild ?

Elle utilise le rapport de dose (dans quelle mesure la concentration de l'agoniste doit augmenter pour surmonter l'antagoniste) pour estimer l'affinité de l'antagoniste, résumée par le pA2 ; une pente de Schild proche de un indique un antagonisme compétitif simple.