Interactions et liaison médicament-récepteur
Les interactions médicament-récepteur sont les événements moléculaires par lesquels la plupart des médicaments produisent leurs effets : un médicament (ligand) s'associe physiquement à une cible macromoléculaire spécifique, généralement une protéine, et cette association se traduit par une réponse biologique. Ce domaine regroupe les principes décrivant comment les médicaments reconnaissent leurs cibles, avec quelle affinité et sélectivité ils se lient, et comment cette liaison est couplée à un effet.
Definition
L'interaction médicament-récepteur est l'association réversible (ou, moins fréquemment, irréversible) entre une molécule médicamenteuse et un site de liaison spécifique sur une macromolécule cible, caractérisée par son affinité, sa sélectivité et la manière dont l'occupation du site est transduite en un effet mesurable.
Scope
Ce domaine couvre la liaison des médicaments aux récepteurs et aux cibles macromoléculaires apparentées, y compris la base chimique de la reconnaissance, la description quantitative de l'affinité et de l'occupation, la cinétique d'association et de dissociation, et la distinction entre les sites qui sont en compétition pour le même locus (orthostériques) et les sites qui agissent sur des locus distincts (allostériques). Il est présenté comme une pharmacodynamique fondamentale et traite la liaison comme l'étape en amont qui détermine l'action pharmacologique en aval ; il ne fournit pas d'instructions de dosage ou de traitement.
Sub-topics
Core questions
- Qu'est-ce qui détermine si et avec quelle force un médicament se lie à un récepteur donné ?
- Comment la fraction de récepteurs occupés est-elle liée à la concentration de médicament libre ?
- Comment les vitesses de liaison et de déliaison façonnent-elles le déroulement temporel et la persistance d'une interaction ?
- En quoi les sites orthostériques et allostériques diffèrent-ils dans la manière dont ils influencent le comportement des récepteurs ?
- Comment un antagoniste interfère-t-il avec la liaison ou l'action d'un agoniste ?
Key concepts
- Affinité
- Sélectivité et spécificité
- Occupation des récepteurs
- Constantes de vitesse d'association et de dissociation
- Constante de dissociation à l'équilibre (Kd)
- Sites orthostériques versus allostériques
- Agoniste, antagoniste et agoniste partiel
- Efficacité et activité intrinsèque
Key theories
- Théorie de l'occupation
- La vision classique selon laquelle l'ampleur de l'effet d'un médicament est fonction de la fraction de récepteurs qu'il occupe, avec un effet maximal à pleine occupation ; affinée ultérieurement pour séparer la liaison (affinité) de la capacité à produire une réponse (efficacité).
- Modèle opérationnel de l'agonisme
- Un cadre qui relie la concentration d'agoniste, l'occupation des récepteurs et la réponse tissulaire par une mesure opérationnelle de l'efficacité, permettant d'estimer l'affinité et l'efficacité sans supposer une relation fixe entre l'occupation et l'effet.
Mechanisms
Un médicament doit d'abord atteindre sa cible, puis former un complexe avec un site de liaison défini par des forces non covalentes telles que les interactions ioniques, les liaisons hydrogène, les forces de van der Waals et les interactions hydrophobes ; la liaison covalente se produit pour une minorité d'agents et tend à être de longue durée. La force du complexe résultant est son affinité, exprimée par la constante de dissociation à l'équilibre, et le degré auquel un médicament se lie à son site cible plutôt qu'à d'autres est sa sélectivité. La liaison seule ne suffit pas pour produire un effet : l'occupation doit être couplée à un changement conformationnel ou de signalisation, et l'efficacité de ce couplage distingue les agonistes, qui stabilisent les états actifs, des antagonistes, qui occupent le site sans l'activer. Le cadre classique de l'occupation et son raffinement opérationnel décrivent comment la proportion de récepteurs occupés se traduit par l'ampleur de la réponse.
Clinical relevance
Les concepts de ce domaine sous-tendent la compréhension et la comparaison de la sélectivité, de la puissance et de la durée d'action des médicaments, et ils éclairent l'interprétation des données de liaison et de concentration-réponse en pharmacologie. Ils décrivent la base moléculaire de l'action des médicaments à un niveau de référence et ne constituent pas un guide pour la sélection ou le dosage d'une thérapie spécifique.
Evidence & guidelines
Les principes présentés ici sont établis par la pharmacologie de laboratoire et codifiés dans des ouvrages de référence standard plutôt que par des essais cliniques ; l'Union Internationale de Pharmacologie Fondamentale et Clinique (IUPHAR) maintient la nomenclature consensuelle pour les récepteurs et pour les termes quantitatifs utilisés pour décrire les interactions médicament-récepteur.
History
La pharmacologie quantitative des récepteurs est née de l'idée du début du XXe siècle, associée à Langley et Ehrlich et formalisée par A. J. Clark, selon laquelle les médicaments agissent en occupant des substances réceptives spécifiques proportionnellement à un équilibre d'action de masse. L'introduction de l'efficacité et du concept de récepteurs de réserve par Stephenson en 1956 a séparé la liaison de la réponse, et le modèle opérationnel de Black et Leff en 1983 a fourni une méthode générale pour estimer l'affinité et l'efficacité à partir des données de concentration-réponse. Les analyses ultérieures de Colquhoun ont clarifié la relation entre la liaison, la régulation (gating), l'affinité et l'efficacité au niveau des mécanismes de récepteurs uniques.
Debates
- L'occupation seule détermine-t-elle l'effet ?
- La théorie initiale de l'occupation supposait que l'effet était proportionnel à la fraction de récepteurs liés, mais la découverte de récepteurs de réserve et d'agonistes partiels a montré que la liaison et la capacité à déclencher une réponse sont distinctes, motivant les concepts distincts d'affinité et d'efficacité.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre l'affinité et l'efficacité ?
- L'affinité décrit la force avec laquelle un médicament se lie à son récepteur, tandis que l'efficacité décrit la capacité du médicament lié à produire une réponse ; un médicament peut se lier fortement tout en produisant peu ou pas d'effet, comme c'est le cas avec les antagonistes.
- Toutes les interactions médicament-récepteur sont-elles réversibles ?
- La plupart sont réversibles, maintenues par des forces non covalentes de sorte que le médicament finit par se dissocier ; une minorité forme des liaisons covalentes, produisant des effets beaucoup plus durables et parfois effectivement irréversibles.