Antagonisme compétitif et non compétitif

Les antagonistes réduisent l'effet d'un agoniste, mais ils le font de manières fondamentalement différentes. Un antagoniste compétitif rivalise avec l'agoniste pour le même site et peut être surmonté par une concentration suffisante d'agoniste ; un antagoniste non compétitif inhibe la réponse par d'autres moyens et ne peut pas être simplement dépassé. Distinguer les deux est un exercice classique en pharmacologie des récepteurs.

Definition

L'antagonisme compétitif est une inhibition réversible dans laquelle l'antagoniste et l'agoniste sont en compétition pour le même site de liaison, de sorte qu'une augmentation de la concentration d'agoniste peut complètement surmonter le blocage ; l'antagonisme non compétitif réduit la réponse maximale atteignable par un mécanisme que l'agoniste ne peut pas entièrement surmonter, que ce soit par une occupation irréversible du site ou par une action sur un site distinct ou une étape en aval.

Scope

Ce sujet couvre les deux principaux modes d'antagonisme des récepteurs — compétitif (réversible, surmontable) et non compétitif (incluant les mécanismes orthostériques irréversibles et certains mécanismes allostériques, généralement insurmontables) — et la manière dont chacun remodèle la courbe concentration-réponse de l'agoniste. Il inclut l'analyse quantitative utilisée pour identifier l'antagonisme compétitif. Il s'agit de pharmacodynamie de référence et ne fournit aucune instruction de dosage ou de traitement.

Core questions

• Comment un antagoniste compétitif décale-t-il la courbe concentration-réponse de l'agoniste ?
• Pourquoi un blocage compétitif peut-il être surmonté par davantage d'agoniste, mais pas un blocage non compétitif ?
• Qu'est-ce qui distingue l'antagonisme surmontable de l'antagonisme insurmontable ?
• Comment l'antagonisme compétitif est-il quantifié et confirmé expérimentalement ?

Key concepts

• Antagonisme compétitif (surmontable)
• Antagonisme non compétitif (insurmontable)
• Antagonisme orthostérique irréversible
• Décalage parallèle de la courbe vers la droite
• Dépression de la réponse maximale
• Tracé de Schild et pA2
• Réversibilité de la liaison

Key theories

Analyse de Schild

Une méthode quantitative dans laquelle le décalage vers la droite de la courbe concentration-réponse de l'agoniste, produit par des concentrations croissantes d'antagoniste, est analysé pour confirmer l'antagonisme compétitif et estimer l'affinité de l'antagoniste (pA2).

Analyse opérationnelle de l'antagonisme

Utilisation du modèle opérationnel de l'agonisme pour interpréter comment les antagonistes réversibles et insurmontables modifient la position et le maximum des courbes concentration-réponse, distinguant les modes d'antagonisme au sein d'un cadre d'efficacité unifié.

Mechanisms

Un antagoniste compétitif se lie de manière réversible au même site que l'agoniste ; comme les deux sont en compétition par action de masse, l'augmentation de la concentration d'agoniste restaure l'occupation et la réponse maximale est préservée, de sorte que la courbe concentration-réponse de l'agoniste est décalée vers la droite en parallèle sans diminution de son plateau — la caractéristique de l'antagonisme surmontable. L'ampleur de ce décalage augmente avec la concentration d'antagoniste d'une manière définie, ce que l'analyse de Schild exploite pour confirmer la compétition et estimer l'affinité de l'antagoniste. L'antagonisme non compétitif, en revanche, réduit la réponse maximale que l'agoniste peut produire. Cela se produit lorsqu'un antagoniste se lie au site orthostérique de manière irréversible (ou se dissocie si lentement qu'il ne peut pas être déplacé au cours de l'expérience), retirant une fraction des récepteurs du pool que l'agoniste peut utiliser, ou lorsqu'un antagoniste agit sur un site distinct ou une étape en aval de sorte qu'un agoniste supplémentaire ne peut pas restaurer complètement l'effet ; un tel blocage est décrit comme insurmontable et se reflète par un maximum de courbe déprimé. Certains agents allostériques produisant une forte modulation négative peuvent également apparaître non compétitifs.

Clinical relevance

La distinction entre compétitif et non compétitif explique pourquoi l'effet de certains antagonistes peut être surmonté en augmentant la disponibilité de l'agoniste, tandis que d'autres ne le peuvent pas, et c'est une manière standard de caractériser la façon dont un antagoniste agit sur un système de récepteurs. Ce sont des principes pharmacologiques de niveau de référence et non des directives pour la sélection, la combinaison ou le dosage des médicaments.

Evidence & guidelines

L'antagonisme est caractérisé par des méthodes de pharmacologie de laboratoire établies, principalement l'analyse de Schild et l'analyse opérationnelle des données concentration-réponse ; la terminologie associée est standardisée par l'Union Internationale de Pharmacologie Fondamentale et Clinique (IUPHAR) et les textes de référence plutôt que par des directives cliniques.

History

L'étude quantitative de l'antagonisme a été façonnée par les travaux de Gaddum sur les médicaments en compétition et par l'introduction en 1947 par Schild de l'échelle pA et de l'analyse qui porte son nom, qui a fourni aux pharmacologues un test rigoureux pour l'antagonisme compétitif et une mesure de l'affinité de l'antagoniste. Le modèle opérationnel de Black et Leff a ensuite fourni un cadre général dans lequel l'antagonisme surmontable et insurmontable pouvait être interprété, et les analyses mécanistiques de Colquhoun ont relié ces comportements à la liaison et à la régulation sous-jacentes des récepteurs.

Debates

Un maximum déprimé est-il toujours un antagonisme non compétitif ?

Une diminution de la réponse maximale de l'agoniste peut refléter un blocage orthostérique irréversible ou pseudo-irréversible, une action sur un site distinct, ou une forte modulation allostérique négative ; distinguer ces mécanismes les uns des autres, et des artefacts d'un équilibre lent, nécessite un travail cinétique et analytique minutieux plutôt que la seule forme de la courbe.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Pourquoi un antagoniste compétitif peut-il être surmonté par davantage d'agoniste, mais pas un antagoniste non compétitif ?

Un antagoniste compétitif occupe le site de l'agoniste de manière réversible, donc l'ajout de plus d'agoniste le surpasse et restaure la réponse complète ; un antagoniste non compétitif retire des récepteurs de l'utilisation ou agit ailleurs, de sorte qu'un agoniste supplémentaire ne peut pas récupérer entièrement l'effet maximal.

Que montre une analyse de Schild ?

Elle examine à quel point la courbe concentration-réponse de l'agoniste est décalée vers la droite par des concentrations croissantes d'un antagoniste ; une relation linéaire définie confirme l'antagonisme compétitif et fournit une estimation de l'affinité de l'antagoniste (pA2).