Inhibition non compétitive

L'inhibition non compétitive se produit lorsqu'un inhibiteur se lie à un site distinct du site actif et réduit la catalyse, que le substrat soit lié ou non. Dans sa forme classique, elle diminue la vitesse maximale Vmax tout en laissant le Km apparent inchangé, car l'ajout de substrat supplémentaire ne peut pas déplacer un inhibiteur qui ne compétitionne pas pour le site actif.

Definition

L'inhibition non compétitive est une forme d'inhibition réversible dans laquelle l'inhibiteur se lie avec une affinité égale à l'enzyme libre et au complexe enzyme-substrat à un site distinct du site actif, diminuant la Vmax tout en laissant le Km apparent inchangé ; l'inhibition mixte est le cas plus général dans lequel les deux affinités diffèrent.

Scope

Cette entrée couvre la logique de liaison de l'inhibition non compétitive et de l'inhibition mixte plus générale, leurs effets sur les paramètres de Michaelis-Menten, et comment elles se distinguent cinétiquement de l'inhibition compétitive. Il s'agit d'une référence biochimique et méthodologique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• L'inhibiteur se lie-t-il à un site autre que le site actif ?
• La Vmax est-elle réduite tandis que le Km apparent est inchangé (non compétitif pur) ou également modifié (mixte) ?
• Un excès de substrat peut-il surmonter l'inhibition ?

Key concepts

• Liaison à un site distinct du site actif
• Vmax réduite, Km apparent inchangé (non compétitif pur)
• L'inhibition mixte comme cas général
• Non-surmontabilité par un excès de substrat
• Lignes de Lineweaver-Burk se croisant sur l'axe 1/[S]

Key theories

Modèle de liaison non mutuellement exclusive

Dans l'inhibition non compétitive pure, l'inhibiteur se lie à l'enzyme libre et au complexe enzyme-substrat avec la même affinité, de sorte que la liaison du substrat et de l'inhibiteur est indépendante ; le traitement en régime stationnaire prédit un Km inchangé et une Vmax réduite d'un facteur 1/(1 + [I]/Ki). L'inhibition mixte généralise cela à des affinités inégales.

Mechanisms

Un inhibiteur non compétitif se lie à un site autre que le site actif et peut se lier à la fois à l'enzyme libre et au complexe enzyme-substrat. Dans le cas pur, les deux événements de liaison sont indépendants, de sorte que l'inhibiteur diminue la concentration effective d'enzyme active : la Vmax diminue d'un facteur 1/(1 + [I]/Ki) tandis que le Km apparent reste inchangé, et l'inhibition ne peut être surmontée par l'ajout de substrat (Cornish-Bowden, 1974; Cornish-Bowden, 2012). Sur un graphique en double-réciproque, les lignes pour différentes concentrations d'inhibiteur se croisent sur l'axe 1/[S]. L'inhibition mixte est le cas général dans lequel l'inhibiteur se lie à l'enzyme libre et au complexe avec des affinités différentes, modifiant à la fois le Km et la Vmax. La liaison à un site régulateur relie le comportement non compétitif aux modèles allostériques de changement conformationnel (Monod, 1965).

Clinical relevance

Les inhibiteurs qui agissent loin du site actif peuvent être très sélectifs et ne sont pas surmontables par l'accumulation de substrat, une propriété pertinente pour la description pharmacologique de leurs effets (Copeland, 2013). Cette entrée explique le mécanisme à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement.

History

La séparation cinétique des inhibitions non compétitive, incompétitive et mixte, ainsi que les méthodes graphiques pratiques pour estimer leurs constantes d'inhibition, ont été consolidées dans la littérature sur la cinétique enzymatique, y compris la méthode de replot de Cornish-Bowden de 1974 (Cornish-Bowden, 1974). Le modèle allostérique de Monod, Wyman et Changeux a fourni une justification structurelle pour l'inhibition à des sites distincts du site actif (Monod, 1965).

Key figures

• Athel Cornish-Bowden
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• cornish-bowden-1974
• monod-1965

Frequently asked questions

En quoi l'inhibition non compétitive diffère-t-elle de l'inhibition compétitive ?

Un inhibiteur compétitif se lie au site actif et augmente le Km tout en laissant la Vmax inchangée, et est surmonté par un excès de substrat ; un inhibiteur non compétitif pur se lie ailleurs, diminue la Vmax tout en laissant le Km inchangé, et ne peut pas être surmonté par l'ajout de substrat.

Qu'est-ce que l'inhibition mixte ?

L'inhibition mixte est le cas général dans lequel l'inhibiteur se lie à l'enzyme libre et au complexe enzyme-substrat avec des affinités différentes, de sorte que le Km apparent et la Vmax changent tous deux ; l'inhibition non compétitive pure est le cas particulier où les deux affinités sont égales.