Inhibition compétitive

L'inhibition compétitive se produit lorsqu'un inhibiteur et le substrat sont en compétition pour le même site de liaison sur une enzyme, de sorte qu'un seul peut occuper le site actif à la fois. Étant donné qu'un excès de substrat peut supplanter l'inhibiteur, l'inhibition compétitive augmente le Km apparent tout en laissant la vitesse maximale Vmax inchangée.

Definition

L'inhibition compétitive est une forme d'inhibition réversible dans laquelle l'inhibiteur se lie à l'enzyme libre au niveau ou à proximité du site actif, en exclusion mutuelle avec le substrat, augmentant ainsi le Km apparent sans altérer la Vmax.

Scope

Cette entrée couvre la logique de liaison des inhibiteurs compétitifs, leur effet caractéristique sur les paramètres de Michaelis-Menten, la constante d'inhibition Ki, et comment l'inhibition compétitive se distingue des autres types réversibles. Il s'agit d'une référence méthodologique et biochimique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• L'augmentation de la concentration en substrat permet-elle de surmonter l'inhibition ?
• La Vmax est-elle préservée tandis que le Km apparent augmente ?
• Où l'inhibiteur se lie-t-il par rapport au site du substrat ?

Key concepts

• Exclusion mutuelle de l'inhibiteur et du substrat
• Vmax inchangée, Km apparent augmenté
• Constante d'inhibition (Ki)
• Surmontabilité par excès de substrat
• Lignes de Lineweaver-Burk se croisant sur l'axe 1/v

Key theories

Modèle de liaison par exclusion mutuelle

L'inhibition compétitive est modélisée par la liaison de l'inhibiteur et du substrat à l'enzyme libre de manière mutuellement exclusive ; le traitement en régime stationnaire prédit une Vmax inchangée et un Km apparent mis à l'échelle par le facteur (1 + [I]/Ki).

Mechanisms

Un inhibiteur compétitif se lie à l'enzyme libre, généralement au niveau ou en chevauchement avec le site actif, empêchant la liaison du substrat tant qu'il est lié. Étant donné que la liaison est réversible et mutuellement exclusive, l'augmentation de la concentration en substrat déplace l'équilibre vers le complexe enzyme-substrat et peut surmonter complètement l'inhibition ; par conséquent, la Vmax reste inchangée tandis que le Km apparent augmente d'un facteur (1 + [I]/Ki) (Goldstein, 1944 ; Cornish-Bowden, 2012). Sur un graphique double-réciproque (Lineweaver-Burk), les lignes pour différentes concentrations d'inhibiteur se croisent sur l'axe 1/v. Pour les inhibiteurs compétitifs, la relation de Cheng-Prusoff relie l'IC50 mesurée à Ki et à la concentration en substrat (Cheng & Prusoff, 1973).

Clinical relevance

De nombreux médicaments sont des inhibiteurs compétitifs qui ressemblent au substrat naturel et entrent en compétition pour le site actif ; la compréhension de la surmontabilité aide à expliquer pourquoi leur effet peut dépendre des niveaux de substrat ou de cofacteur (Copeland, 2013). Cette entrée décrit le mécanisme à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement.

History

La distinction cinétique de l'inhibition compétitive des autres types réversibles a été formalisée dans le cadre de l'état stationnaire de la cinétique enzymatique dès les années 1940 (Goldstein, 1944), et la relation entre l'IC50, expérimentalement pratique, et la constante intrinsèque Ki pour les inhibiteurs compétitifs a été établie par Cheng et Prusoff en 1973 (Cheng & Prusoff, 1973).

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Comment peut-on déterminer qu'un inhibiteur est compétitif ?

L'ajout de substrat supplémentaire permet de surmonter l'inhibition, la vitesse maximale Vmax reste inchangée et le Km apparent augmente ; sur un graphique double-réciproque, les lignes pour différents niveaux d'inhibiteur se rejoignent sur l'axe 1/v.

Pourquoi la Vmax reste-t-elle la même en inhibition compétitive ?

Parce qu'à de très fortes concentrations de substrat, le substrat supplante l'inhibiteur pour le site actif, de sorte que l'enzyme peut toujours atteindre sa vitesse maximale complète.