Interactions compétitives au niveau de la cible

Une interaction compétitive au niveau de la cible se produit lorsque deux médicaments se lient de manière réversible au même site sur une cible moléculaire, de sorte que la présence de l'un réduit la liaison, et par conséquent l'effet, de l'autre. Parce que la liaison est réversible, l'interaction est surmontable : augmenter la concentration d'un médicament peut surmonter l'effet de l'autre. C'est la base, au niveau du récepteur, de l'antagonisme compétitif, l'interaction pharmacodynamique la plus rigoureusement quantifiée.

Definition

Une interaction compétitive au niveau de la cible est une interaction réversible dans laquelle deux médicaments sont en compétition pour le même site de liaison sur une cible moléculaire, l'occupation par l'un diminuant celle de l'autre ; dans le cas agoniste-antagoniste, elle produit un déplacement surmontable et parallèle de la courbe concentration-réponse de l'agoniste.

Scope

Ce sujet couvre la compétition entre médicaments pour un site de liaison partagé sur un récepteur ou une autre cible moléculaire : la nature réversible et surmontable de l'interaction, son déplacement caractéristique, parallèle et vers la droite, de la courbe concentration-réponse de l'agoniste, et sa quantification par l'analyse de Schild (le graphique de Schild et le pA2). Il s'agit d'une référence en pharmacologie des récepteurs et ne fournit pas de conseils spécifiques aux médicaments ou de posologie.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue l'interaction compétitive de l'interaction non compétitive au niveau d'une cible ?
• Pourquoi l'antagonisme compétitif est-il décrit comme surmontable ?
• Comment la compétition déplace-t-elle la courbe concentration-réponse de l'agoniste ?
• Comment l'analyse de Schild quantifie-t-elle l'interaction ?
• Que nous indiquent le pA2 et la pente de Schild ?

Key concepts

• Compétition pour un site de liaison partagé
• Interaction réversible et surmontable
• Déplacement parallèle de la courbe vers la droite
• Rapport de dose (dose-ratio)
• Graphique de Schild et pA2
• Antagonisme compétitif versus non compétitif (insurmontable)

Key theories

Analyse de Schild

Quantifie l'antagonisme compétitif réversible à partir du déplacement vers la droite des courbes concentration-réponse de l'agoniste : tracer le log du rapport de dose moins un en fonction de la concentration d'antagoniste produit une ligne dont l'ordonnée à l'origine donne le pA2 et dont la pente unitaire confirme une compétition simple.

Mechanisms

Lorsque deux ligands se lient de manière réversible au même site, l'occupation par l'un diminue la fraction de cible disponible pour l'autre d'une manière dépendante de la concentration. Pour un agoniste confronté à un antagoniste compétitif, le résultat est un déplacement parallèle vers la droite de la courbe concentration-réponse de l'agoniste sans réduction de la réponse maximale, car une quantité suffisante d'agoniste supplémentaire peut toujours l'emporter sur l'antagoniste (surmontabilité). L'analyse de Schild saisit cela quantitativement : le rapport de dose (dose-ratio), le facteur par lequel la concentration d'agoniste doit être augmentée pour restaurer une réponse donnée, augmente linéairement avec la concentration d'antagoniste. Le graphique de Schild de log(rapport de dose moins un) en fonction de log de la concentration d'antagoniste a idéalement une pente unitaire, et son intersection avec l'axe des x définit le pA2, une mesure de la puissance de l'antagoniste indépendante de la concentration à cette cible. Les déviations d'une pente unitaire ou de la surmontabilité signalent des écarts par rapport à une compétition simple.

Clinical relevance

Les interactions compétitives au niveau de la cible expliquent pourquoi deux médicaments agissant sur le même récepteur peuvent atténuer ou restaurer l'effet l'un de l'autre, un thème récurrent lors de l'évaluation des combinaisons de médicaments agissant sur les récepteurs. Cette entrée décrit le principe de la pharmacologie des récepteurs et sa mesure ; il s'agit d'une référence conceptuelle et non d'un guide pour des combinaisons spécifiques, des posologies ou des décisions de traitement.

Evidence & guidelines

La preuve fondamentale est la pharmacologie expérimentale des récepteurs : Schild (1949) a introduit l'échelle pAx, et Arunlakshana et Schild (1959) ont établi l'analyse quantitative de l'antagonisme compétitif qui porte le nom de Schild. Le principe est consolidé dans les références pharmacologiques standard (Ritter et al., 2019). Ce sont des sources méthodologiques et des manuels plutôt que des lignes directrices cliniques.

History

L'antagonisme quantitatif des récepteurs a émergé des travaux du milieu du XXe siècle sur le rapport de dose (dose-ratio). Schild a introduit l'échelle pAx en 1949, et avec Arunlakshana, a fourni le traitement canonique de 1959 définissant le graphique de Schild et le pA2. L'approche est devenue l'outil standard pour classer les antagonistes et caractériser les récepteurs, et elle reste une méthode de référence en pharmacologie des récepteurs.

Debates

Interprétation des pentes de Schild non unitaires

Une pente du graphique de Schild s'écartant de l'unité indique qu'une compétition réversible simple ne décrit pas entièrement le système (par exemple, populations de récepteurs multiples, conditions de non-équilibre ou composants non compétitifs), ce qui complique l'estimation de la puissance de l'antagoniste.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• O. Arunlakshana
• John H. Gaddum

Seminal works

• schild-1949
• arunlakshana-schild-1959

Frequently asked questions

Pourquoi l'antagonisme compétitif est-il qualifié de 'surmontable' ?

Parce que la liaison est réversible, augmenter la concentration d'agoniste peut l'emporter sur l'antagoniste et restaurer la réponse maximale complète ; l'antagonisme peut être surmonté, c'est pourquoi la courbe concentration-réponse se déplace vers la droite en parallèle sans plafond inférieur.

Qu'est-ce que le pA2 ?

Le pA2 est le logarithme négatif de la concentration d'antagoniste qui nécessite un doublement de la concentration d'agoniste pour maintenir une réponse donnée. Dérivé du graphique de Schild, c'est une mesure de la puissance de l'antagoniste compétitif au niveau d'un récepteur, indépendante de la concentration.