Structure et mécanisme d'action des bêta-lactamines

Les antibiotiques bêta-lactamines sont définis par un cycle bêta-lactame à quatre chaînons, contenant de l'azote, dont la liaison amide tendue est très réactive. Agissant comme un mimétique structurel de l'extrémité D-alanyl-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane, le cycle acyle la sérine du site actif des protéines de liaison à la pénicilline, les transpeptidases qui réticulent la paroi cellulaire bactérienne, et les inactive ainsi.

Definition

Le mécanisme d'action des bêta-lactamines est l'inactivation covalente des transpeptidases des protéines de liaison à la pénicilline par le cycle bêta-lactame réactif, qui se comporte comme un analogue de substrat de la D-alanyl-D-alanine et bloque la réticulation du peptidoglycane.

Scope

Ce sujet couvre la chimie du cycle bêta-lactame, la cible moléculaire (protéines de liaison à la pénicilline), le mécanisme d'acylation qui relie la structure à l'activité, et les conséquences de la perturbation de la réticulation du peptidoglycane. Il traite du mécanisme comme référence pharmacologique et exclut les directives de prescription.

Core questions

• Pourquoi le cycle bêta-lactame à quatre chaînons est-il chimiquement réactif ?
• Comment le cycle mime-t-il la D-alanyl-D-alanine pour interagir avec les protéines de liaison à la pénicilline ?
• Que se passe-t-il pour la cellule bactérienne lorsque la transpeptidation est bloquée ?

Key concepts

• Tension du cycle bêta-lactame
• Mimétisme de la D-alanyl-D-alanine
• Protéines de liaison à la pénicilline (PBPs)
• Acylation de la sérine du site actif
• Transpeptidation
• Réticulation du peptidoglycane
• Intermédiaire acyl-enzyme
• Lyse médiée par l'autolysine

Key theories

Hypothèse de l'analogue de substrat (mimétisme D-Ala-D-Ala)

Les pénicillines agissent parce que le cycle bêta-lactame ressemble structurellement à l'extrémité acyl-D-alanyl-D-alanine du précurseur du peptidoglycane, lui permettant de se lier et d'acyler la transpeptidase qui traite normalement ce substrat, formant un acyl-enzyme stable et inactivant.

Mechanisms

Le peptidoglycane bactérien est assemblé par transglycosylation des chaînes de glycanes suivie d'une transpeptidation, au cours de laquelle une transpeptidase PBP clive la D-alanine terminale d'un pentapeptide et forme une liaison croisée avec un brin adjacent. Tipper et Strominger (1965) ont proposé que le cycle bêta-lactame mime le substrat acyl-D-alanyl-D-alanine, de sorte que la PBP attaque le cycle à la place ; l'acyl-enzyme résultant n'est hydrolysé que très lentement, laissant la transpeptidase inactivée de manière covalente et durable (Sauvage et al., 2008). La réticulation étant bloquée, la paroi est progressivement affaiblie ; dans les cellules en croissance, l'activité autolysine continue et le stress osmotique entraînent la lyse, ce qui explique le caractère bactéricide de cette classe. Le même cycle réactif est le point d'attaque des bêta-lactamases, qui l'hydrolysent avant qu'il n'atteigne la PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).

Clinical relevance

Savoir que les bêta-lactamines agissent sur une enzyme de la paroi cellulaire absente des cellules humaines explique leur sélectivité favorable caractéristique, et la compréhension du mécanisme d'acylation clarifie pourquoi les modifications structurelles du système cyclique altèrent le spectre et la stabilité aux bêta-lactamases. Ceci constitue un fondement mécanistique à des fins éducatives et non une base pour la posologie ou les décisions de traitement individuelles.

History

La base structurelle de l'action des bêta-lactamines a été clarifiée en 1965 lorsque Tipper et Strominger ont proposé que la pénicilline agisse comme un analogue de l'acyl-D-alanyl-D-alanine, unifiant la chimie du cycle avec la biochimie de la réticulation de la paroi cellulaire. Des travaux structurels et enzymologiques ultérieurs sur les protéines de liaison à la pénicilline ont confirmé et étendu ce modèle (Sauvage et al., 2008).

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

Qu'est-ce que le cycle bêta-lactame ?

C'est un amide cyclique tendu à quatre chaînons (un azote et trois carbones) fusionné au reste de la molécule ; sa tension de cycle rend la liaison amide suffisamment réactive pour acyler la transpeptidase bactérienne.

Pourquoi les bêta-lactamines sont-elles relativement sélectives pour les bactéries ?

Leur cible, la transpeptidase des protéines de liaison à la pénicilline qui réticule le peptidoglycane, fait partie de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et n'a pas d'équivalent dans les cellules humaines, qui sont dépourvues de peptidoglycane.