Maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est la cause neurodégénérative la plus fréquente de démence, un trouble progressif caractérisé par l'accumulation de plaques amyloïdes-bêta et d'enchevêtrements neurofibrillaires de tau dans le cerveau, ainsi que par la perte progressive de la mémoire et d'autres capacités cognitives. Elle débute généralement par une altération de la mémoire récente et progresse sur plusieurs années pour affecter le langage, le raisonnement, l'orientation et la capacité à vivre de manière autonome.

Definition

La maladie d'Alzheimer est un trouble neurodégénératif progressif défini neuropathologiquement par des plaques amyloïdes-bêta extracellulaires et des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée, accompagnés d'une perte synaptique et neuronale, et cliniquement par un syndrome démentiel à prédominance amnésique (ou, moins fréquemment, atypique).

Scope

Cette entrée couvre la neuropathologie définissant la maladie d'Alzheimer, les hypothèses amyloïde et tau, le syndrome clinique et ses présentations typiques et atypiques, l'évolution vers des définitions biologiques basées sur les biomarqueurs, et l'épidémiologie de la maladie. Il s'agit d'un aperçu de référence sur la compréhension et la classification de la maladie d'Alzheimer, et non d'un guide pour le diagnostic ou le traitement d'un individu.

Core questions

• Comment la pathologie amyloïde-bêta et tau sont-elles liées entre elles et aux symptômes ?
• Pourquoi la pathologie précède-t-elle souvent les symptômes cliniques de nombreuses années ?
• Comment la maladie devrait-elle être définie : par le syndrome clinique, ou biologiquement par des biomarqueurs ?
• Qu'est-ce qui explique l'hétérogénéité des présentations cliniques et des taux de progression ?

Key concepts

• Plaques amyloïdes-bêta
• Enchevêtrements neurofibrillaires et protéine tau hyperphosphorylée
• Classification des biomarqueurs AT(N)
• Présentations amnésiques et atypiques (par exemple, corticale postérieure, logopénique)
• Stades préclinique, prodromique (trouble cognitif léger) et démentiel
• Allèle de risque APOE epsilon-4
• Pathologie mixte avec des changements cérébrovasculaires et autres

Key theories

Hypothèse de la cascade amyloïde

L'accumulation et l'agrégation de la protéine amyloïde-bêta sont proposées comme un événement précoce et initiateur qui déclenche une cascade en aval incluant la pathologie tau, la neuroinflammation, la perte synaptique et la neurodégénérescence, bien que la séquence causale précise et les implications thérapeutiques restent débattues.

Définition biologique par les biomarqueurs

Le cadre de recherche NIA-AA propose de définir la maladie d'Alzheimer chez les personnes vivantes par des biomarqueurs de l'amyloïde, de la protéine tau et de la neurodégénérescence (le système AT(N)) plutôt que par le seul syndrome clinique, la traitant comme un continuum biologique.

Mechanisms

La maladie d'Alzheimer implique l'agrégation de la protéine amyloïde-bêta en plaques extracellulaires et de la protéine tau hyperphosphorylée en enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires, accompagnées d'un dysfonctionnement synaptique, d'une neuroinflammation et d'une perte neuronale progressive, particulièrement dans le lobe temporal médian et les cortex associatifs. La pathologie tau se propage selon un schéma topographique stéréotypé qui est corrélé à l'évolution des déficits cognitifs, tandis que la charge amyloïde s'accumule plus tôt et de manière plus diffuse. L'hypothèse de la cascade amyloïde considère l'amyloïde comme un déclencheur en amont ; les cadres de biomarqueurs formalisent les contributions séparables de l'amyloïde, de la protéine tau et de la neurodégénérescence, et reconnaissent que les pathologies mixtes sont fréquentes, en particulier chez les patients âgés (Scheltens et al., 2021 ; Jack et al., 2018 ; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La maladie d'Alzheimer est la principale cause de démence et une raison majeure pour laquelle l'évaluation cognitive, la neuroimagerie, et de plus en plus les biomarqueurs liquides et d'imagerie sont utilisés pour caractériser le déclin cognitif. Les cadres diagnostiques distinguent les stades préclinique, prodromique et démentiel et reconnaissent les présentations atypiques. Cette entrée explique comment la maladie est conceptualisée et évaluée ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

La maladie d'Alzheimer représente une majorité estimée des cas de démence dans le monde et sa prévalence augmente fortement avec l'âge. Étant donné qu'elle est fortement liée à l'âge, le nombre absolu de personnes affectées augmente à mesure que les populations vieillissent, ce qui en fait un contributeur majeur et croissant au fardeau mondial des maladies neurologiques (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer a décrit les caractéristiques clinicopathologiques de la maladie en 1906-1907 chez un patient présentant une démence progressive, des plaques et des enchevêtrements. Au cours du XXe siècle, la maladie a été reconnue comme une cause fréquente de démence plutôt qu'une affection présénile rare, et l'identification de l'amyloïde-bêta et de la protéine tau comme constituants moléculaires des plaques et des enchevêtrements, ainsi que l'hypothèse de la cascade amyloïde, l'ont recadrée en termes moléculaires. Plus récemment, les critères diagnostiques sont passés de définitions purement cliniques (McKhann et al., 2011) à des définitions biologiques basées sur des biomarqueurs (Jack et al., 2018).

Debates

Quelle est la centralité de l'amyloïde dans la causalité et le traitement ?

L'hypothèse de la cascade amyloïde a guidé une grande partie de la recherche et du développement thérapeutique, mais les effets cliniques modestes et contestés des interventions visant à réduire l'amyloïde ont maintenu les rôles causaux relatifs de l'amyloïde et de la protéine tau, ainsi que les meilleures cibles thérapeutiques, sous débat actif.

La maladie d'Alzheimer devrait-elle être définie biologiquement ou cliniquement ?

Définir la maladie par des biomarqueurs permet de l'identifier avant l'apparition des symptômes et affine la recherche, mais soulève des questions quant à l'étiquetage comme malades de personnes présentant des biomarqueurs anormaux mais sans symptômes, équilibrant ainsi la précision biologique et la signification clinique.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

La maladie d'Alzheimer est-elle la même chose que la démence ?

Non. La démence est un syndrome clinique de déclin cognitif acquis et progressif qui a de nombreuses causes ; la maladie d'Alzheimer est la cause unique la plus fréquente de ce syndrome, mais d'autres maladies (vasculaires, frontotemporales, à corps de Lewy et pathologies mixtes) provoquent également la démence.

Quels sont les changements caractéristiques dans le cerveau atteint d'Alzheimer ?

Les deux caractéristiques microscopiques définissantes sont les plaques amyloïdes-bêta extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéine tau hyperphosphorylée, accompagnés d'une perte synaptique et neuronale qui est la plus prononcée dans les régions du cortex associatif et liées à la mémoire.