پیام‌رسانی Wnt و بتا-کاتنین

مسیر متعارف Wnt با تنظیم پایداری بتا-کاتنین، بیان ژن را کنترل می‌کند. بدون سیگنال Wnt، بتا-کاتنین به طور مداوم تخریب می‌شود؛ هنگامی که Wnt به گیرنده‌های خود متصل می‌شود، ماشین تخریب خاموش شده، بتا-کاتنین تجمع می‌یابد و وارد هسته می‌شود، جایی که با عوامل TCF/LEF همکاری می‌کند تا ژن‌هایی را فعال کند که حاکم بر تکوین، نوسازی سلول‌های بنیادی و هموستاز بافت هستند.

Definition

پیام‌رسانی Wnt/بتا-کاتنین مسیری است که در آن لیگاند‌های Wnt با اتصال به گیرنده‌های Frizzled و LRP، یک کمپلکس تخریب سیتوپلاسمی را مهار می‌کنند، که به بتا-کاتنین اجازه می‌دهد از تخریب فرار کند، تجمع یابد، وارد هسته شود و با فاکتورهای رونویسی TCF/LEF برای تنظیم ژن‌های هدف عمل کند.

Scope

این مدخل شامل کمپلکس تخریب است که سطح بتا-کاتنین را پایین نگه می‌دارد، چگونگی مهار آن توسط اتصال لیگاند Wnt، همکاری هسته‌ای با فاکتورهای رونویسی TCF/LEF، و پیامدهای اختلال در تنظیم در تکوین و سرطان. این یک منبع مرجع در مورد مکانیسم است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه بتا-کاتنین در غیاب سیگنال Wnt در سطح پایین نگه داشته می‌شود؟
• چگونه اتصال Wnt کمپلکس تخریب را خاموش می‌کند؟
• چگونه یک پروتئین مشابه هم در اتصالات سلول به سلول و هم در رونویسی عمل می‌کند؟
• چرا جهش‌هایی که بتا-کاتنین را پایدار می‌کنند، باعث سرطان می‌شوند؟

Key concepts

• کمپلکس تخریب بتا-کاتنین (APC, Axin, GSK-3beta)
• گیرنده‌های کمکی Frizzled و LRP5/6
• پایداری تنظیم‌شده بتا-کاتنین
• شرکای متصل‌شونده به DNA TCF/LEF
• حفظ و خودنوسازی سلول‌های بنیادی
• از دست دادن APC و فعال‌سازی دائمی Wnt
• نقش‌های دوگانه ساختاری و پیام‌رسانی بتا-کاتنین

Mechanisms

در غیاب Wnt، یک کمپلکس تخریب حاوی APC، Axin و کیناز GSK-3beta، بتا-کاتنین را فسفریله کرده و آن را برای تخریب پروتئازومی هدف قرار می‌دهد و سطح آن را پایین نگه می‌دارد. هنگامی که Wnt به Frizzled و گیرنده کمکی LRP5/6 متصل می‌شود، این کمپلکس به غشاء جذب شده و مهار می‌شود، بنابراین بتا-کاتنین از تخریب فرار کرده و تجمع می‌یابد. سپس وارد هسته شده و به فاکتورهای رونویسی TCF/LEF متصل می‌شود و آنها را از سرکوب‌گر به فعال‌کننده ژن‌های هدف Wnt تبدیل می‌کند (Clevers, 2006). این مسیر برای تکوین، نوسازی سلول‌های بنیادی و هموستاز بافت حیاتی است و اختلال در آن یک عامل اصلی بیماری است (Clevers & Nusse, 2012). بتا-کاتنین همچنین نقش ساختاری جداگانه‌ای در اتصالات چسبنده (adherens junctions) دارد که کادهرین‌ها را به اسکلت سلولی متصل می‌کند، که از نظر مفهومی با نقش رونویسی آن متمایز است (Halbleib & Nelson, 2006).

Clinical relevance

جهش‌هایی که APC را غیرفعال می‌کنند یا بتا-کاتنین را پایدار می‌سازند، باعث بیان ژن‌های هدف Wnt به صورت دائمی می‌شوند و از ویژگی‌های سرطان روده بزرگ و سایر سرطان‌ها هستند، در حالی که نقش این مسیر در سلول‌های بنیادی اهمیت آن را در بازسازی بافت نشان می‌دهد (Clevers & Nusse, 2012). این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه خلاصه می‌کند و راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

این مسیر بر اساس مطالعات ژنتیک تکوینی و بیوشیمیایی است که در بررسی‌های اصلی جمع‌بندی شده‌اند و بیشتر یک علم مرجع است تا موضوع دستورالعمل‌های بالینی. بررسی‌های ذکر شده مکانیسم اجماعی و ارتباط آن با بیماری را نشان می‌دهند.

History

این مسیر از همگرایی ژنتیک سرطان، جایی که ژن Wnt به عنوان یک پروتو-انکوزن تومور پستان موش یافت شد، و ژنتیک تکوینی در مگس سرکه (Drosophila)، جایی که همتای قطبیت بخش آن مشخص شد، پدید آمد. شناسایی بتا-کاتنین، کمپلکس تخریب، و شرکای TCF/LEF این رشته‌ها را در مسیر متعارف Wnt یکپارچه کرد.

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

چرا بتا-کاتنین یک سیگنال کنترل‌شده با پایداری نامیده می‌شود؟

این سیگنال میزان تولید بتا-کاتنین را تغییر نمی‌دهد، بلکه سرعت تخریب آن را تغییر می‌دهد؛ خاموش کردن تخریب به آن اجازه می‌دهد تا تجمع یابد و به هسته برسد، بنابراین سطح آن نشانگر مسیر است.

آیا بتا-کاتنین فقط به عنوان یک شریک فاکتور رونویسی عمل می‌کند؟

خیر. بتا-کاتنین همچنین نقش ساختاری در اتصالات چسبنده سلول به سلول دارد که کادهرین‌ها را به اسکلت سلولی متصل می‌کند، که از نقش آن در رونویسی ناشی از Wnt جدا است.