پیام‌رسانی ناچ (Notch Signaling)

پیام‌رسانی ناچ یک سیستم ارتباطی کوتاه‌برد بین سلول‌های همسایه است که در آن یک لیگاند متصل به غشاء در یک سلول، گیرنده ناچ را در سلول مجاور فعال می‌کند. این فعال‌سازی باعث شکافتگی گیرنده و آزاد شدن دامنه درون‌سلولی آن می‌شود که به هسته می‌رود و مستقیماً رونویسی را تنظیم می‌کند. این ویژگی، ناچ را به مسیری بسیار مستقیم از یک رویداد تماس سلولی به بیان ژن تبدیل می‌کند.

Definition

پیام‌رسانی ناچ یک مسیر جوکستاکراین (juxtacrine) است که در آن یک لیگاند تراغشایی در یک سلول فرستنده سیگنال، با یک گیرنده ناچ در سلول همسایه درگیر می‌شود و باعث شکافتگی‌های پروتئولیتیک متوالی می‌گردد که دامنه درون‌سلولی ناچ (NICD) را آزاد می‌کند؛ NICD وارد هسته شده و یک کمپلکس فعال‌کننده رونویسی را روی ژن‌های هدف تشکیل می‌دهد.

Scope

این مدخل به تعامل لیگاند-گیرنده، پروتئولیز تنظیم‌شده‌ای که دامنه درون‌سلولی ناچ را آزاد می‌کند، عملکرد آن به عنوان یک تنظیم‌کننده رونویسی، و نقش‌های این مسیر در تکوین و بیماری می‌پردازد. این مطلب یک منبع مرجع در مورد مکانیسم است، نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه تماس مستقیم سلول به سلول یک سیگنال هسته‌ای تولید می‌کند؟
• پروتئولیز تنظیم‌شده چه نقشی در فعال‌سازی ایفا می‌کند؟
• ناچ چگونه تصمیمات سرنوشت سلولی را بین سلول‌های همسایه هدایت می‌کند؟
• چرا یک مسیر مشابه می‌تواند در بافت‌های مختلف به عنوان سرطان‌زا یا سرکوب‌کننده تومور عمل کند؟

Key concepts

• پیام‌رسانی جوکستاکراین (تماس سلولی)
• گیرنده‌های ناچ و لیگاندهای DSL
• پروتئولیز درون‌غشایی تنظیم‌شده
• شکافتگی گاما-سکرتاز
• دامنه درون‌سلولی ناچ (NICD)
• کمپلکس رونویسی CSL/RBP-J
• مهار جانبی و انتخاب سرنوشت سلولی

Mechanisms

یک لیگاند تراغشایی از خانواده DSL در یک سلول به گیرنده ناچ در سلول همسایه متصل می‌شود. درگیری لیگاند، که اغلب با کشش مکانیکی همراه است، گیرنده را در معرض شکافتگی‌های پروتئولیتیک متوالی قرار می‌دهد. آخرین مرحله توسط کمپلکس گاما-سکرتاز انجام می‌شود که دامنه درون‌سلولی ناچ (NICD) را از غشاء آزاد می‌کند. NICD به هسته منتقل شده و به پروتئین متصل‌شونده به DNA به نام CSL/RBP-J همراه با کوفعال‌کننده‌ها متصل می‌شود و یک کمپلکس سرکوب‌کننده را به فعال‌کننده ژن‌های هدف ناچ تبدیل می‌کند (Kopan & Ilagan, 2009). از آنجا که فعال‌سازی گیرنده را مصرف می‌کند، پاسخ ذاتاً گذرا و به شدت به تماس سلولی مداوم وابسته است. این مسیر سیگنال‌ها را برای کنترل تصمیمات سرنوشت سلولی در بسیاری از زمینه‌های تکوینی یکپارچه می‌کند (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

اجزای ناچ در چندین سرطان جهش یافته‌اند، جایی که این مسیر بسته به بافت می‌تواند فعال‌کننده یا سرکوب‌کننده باشد، و جهش‌های ارثی ناچ باعث اختلالات تکوینی و عروقی می‌شوند (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). این مدخل این ارتباطات را به عنوان دانش پیش‌زمینه خلاصه می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.

Evidence & guidelines

زیست‌شناسی ناچ از طریق ژنتیک تکوینی، بیوشیمی، و مطالعات ساختاری که در بررسی‌های معتبر خلاصه شده‌اند، تثبیت شده است و یک علم مرجع است تا موضوع دستورالعمل‌های بالینی. بررسی‌های ذکر شده مکانیسم مورد توافق را نشان می‌دهند.

History

ژن ناچ ابتدا در مگس سرکه (Drosophila) توصیف شد، جایی که از دست دادن جزئی آن باعث ایجاد حاشیه‌های بالی دندانه‌دار می‌شد، و دهه‌ها کار ژنتیکی نقش آن را در تصمیم‌گیری‌های سرنوشت سلولی تثبیت کرد. سپس مطالعات مولکولی گیرنده‌ها، لیگاندها و مکانیسم فعال‌سازی پروتئولیتیک را شناسایی کردند که به دیدگاه مدرن از ناچ به عنوان یک مسیر پروتئولیز تنظیم‌شده که مستقیماً به رونویسی منجر می‌شود، انجامید.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

چرا ناچ فقط بین سلول‌های در تماس سیگنال می‌دهد؟

هم لیگاند و هم گیرنده در غشای سلول‌های مجاور لنگر انداخته‌اند، بنابراین فعال‌سازی نیاز به تماس فیزیکی مستقیم دارد؛ این یک سیگنال جوکستاکراین است تا یک سیگنال قابل انتشار.

دامنه درون‌سلولی ناچ چیست؟

این بخشی از گیرنده ناچ است که پس از فعال‌سازی از غشاء جدا می‌شود و سپس در هسته به عنوان بخشی از یک کمپلکس فعال‌کننده رونویسی روی ژن‌های هدف عمل می‌کند.