عوامل رشد و مسیرهای پیامرسانی گیرندهای
عوامل رشد، پروتئینهای پیامرسان ترشحشدهای هستند که به گیرندههای سطح سلول متصل میشوند و به سلولها دستور تکثیر، بقا، مهاجرت یا تمایز میدهند. در فرایند تکوین، مجموعهای کوچک از مسیرهای حفاظتشده — از جمله مسیرهای تیروزین کیناز گیرندهای که توسط فیبروبلاست و سایر عوامل رشد فعال میشوند، به همراه Wnt، Hedgehog، Notch و ابرخانواده TGF-beta/BMP — اطلاعات را بین سلولها و بافتها منتقل میکنند. با اتصال سیگنالهای خارج سلولی به تغییرات در بیان ژن، عوامل رشد و مسیرهای پیامرسانی گیرندهای، ساختار جنین را هماهنگ میکنند.
Definition
عوامل رشد پلیپپتیدهای ترشحشدهای هستند که به گیرندههای خاص سطح سلول متصل میشوند تا تکثیر، بقا، مهاجرت و تمایز سلولی را تنظیم کنند؛ مسیرهای پیامرسانی گیرندهای، رلههای مولکولی هستند که سیگنال حاصله را از گیرنده به اثرگذارندههای درون سلولی و تغییرات بیان ژن منتقل میکنند.
Scope
این مدخل به چگونگی تعامل عوامل رشد با گیرندههایشان، مسیرهای اصلی پیامرسانی تکوینی و نحوه انتقال سیگنالها به هسته، و اصول تکرارشونده استفاده مجدد از مسیرها، یکپارچهسازی و پاسخ وابسته به زمینه میپردازد. این موضوع پیامرسانی تکوینی را به عنوان یک مبحث مولکولی بررسی میکند و جنبه مرجع و آموزشی دارد، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- عوامل رشد چگونه گیرندههای سطح سلول خود را فعال میکنند؟
- مسیرهای اصلی پیامرسانی مورد استفاده در طول تکوین کدامند؟
- چگونه یک سیگنال خارج سلولی به تغییرات در بیان ژن تبدیل میشود؟
- چرا همین مسیرها در بسیاری از بافتها مورد استفاده مجدد قرار میگیرند و چگونه ویژگی به دست میآید؟
Key concepts
- اتصال لیگاند-گیرنده و فعالسازی گیرنده
- تیروزین کینازهای گیرندهای و آبشار RAS-MAPK
- پیامرسانی Wnt/بتا-کاتنین
- پیامرسانی Hedgehog
- Notch و پیامرسانی مستقیم سلول به سلول
- پیامرسانی ابرخانواده TGF-beta/BMP
- یکپارچهسازی سیگنال و پاسخ وابسته به زمینه
Key theories
- انتقال سیگنال تیروزین کیناز گیرندهای
- بسیاری از عوامل رشد از طریق تیروزین کینازهای گیرندهای عمل میکنند، که دیمریزاسیون ناشی از لیگاند آنها باعث اتوفسفوریلاسیون و جذب اثرگذارندههای درون سلولی میشود و سیگنال را از طریق آبشارهایی مانند مسیر RAS-MAPK برای کنترل بیان ژن و رفتار سلولی منتقل میکند.
- مجموعهای حفاظتشده از مسیرهای تکوینی
- تکوین به مجموعهای کوچک و حفاظتشده از مسیرهای پیامرسانی — تیروزین کیناز گیرندهای/FGF، Wnt، Hedgehog، Notch و TGF-beta/BMP — متکی است که در بافتها و مراحل مختلف مورد استفاده مجدد قرار میگیرند، و زمینه سلولی پاسخ را تعیین میکند.
Mechanisms
پیامرسانی عامل رشد زمانی آغاز میشود که یک لیگاند ترشحشده به یک گیرنده خاص سطح سلول متصل میشود و باعث تغییر در کنفورماسیون یا وضعیت الیگومریزاسیون گیرنده میگردد. برای تیروزین کینازهای گیرندهای، اتصال لیگاند باعث دیمریزاسیون گیرنده و اتوفسفوریلاسیون میشود، که جایگاههای اتصال را برای جذب پروتئینهای آداپتور و اثرگذار ایجاد میکند و آبشارهای درون سلولی مانند مسیر RAS-MAPK را راهاندازی میکند که بیان ژن را تغییر میدهند. سایر مسیرهای تکوینی سیگنالها را با منطقهای متمایز منتقل میکنند: لیگاندهای Wnt بتا-کاتنین را پایدار میکنند تا بتواند وارد هسته شود و رونویسی را تنظیم کند؛ پیامرسانی Hedgehog پردازش و فعالیت فاکتورهای رونویسی GLI را کنترل میکند؛ Notch با تماس مستقیم با لیگاند در یک سلول همسایه فعال میشود و قطعهای درون سلولی را آزاد میکند که رونویسی را تنظیم میکند؛ و ابرخانواده TGF-beta/BMP از طریق سرین/ترئونین کینازهای گیرندهای که فاکتورهای رونویسی SMAD را فعال میکنند، پیامرسانی میکند. در سراسر این مسیرها، همان ابزار مولکولی در بافتهای مختلف مورد استفاده مجدد قرار میگیرد و ویژگی از زمینه سلولی، ترکیب سیگنالها و بازخوردی که پاسخ را یکپارچه و زمانبندی میکند، ناشی میشود.
Clinical relevance
مسیرهای عامل رشدی که جنین را میسازند، در صورت جهش در اختلالات مادرزادی و در صورت اختلال در سرطان نیز نقش دارند و هدف علاقه شدید زیستپزشکی هستند. این مدخل مکانیسمهای پیامرسانی را برای مرجع و آموزش توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.
Evidence & guidelines
شواهد از بیوشیمی، زیستشناسی ساختاری، ژنتیک و زیستشناسی سلولی در سیستمهای مدل که لیگاندها، گیرندهها و آبشارهای پاییندستی را تعریف کردهاند، به دست میآید که در ادبیات مروری و کتابهای درسی سنتز شدهاند، نه در دستورالعملهای بالینی.
History
شناسایی عوامل رشد و گیرندههای آنها در نیمه دوم قرن بیستم نشان داد که سلولها از طریق پروتئینهای ترشحشدهای که بر روی گیرندههای سطحی عمل میکنند، با یکدیگر ارتباط برقرار میکنند. کشف اینکه بسیاری از این گیرندهها تیروزین کیناز هستند، سیگنالهای خارج سلولی را به آبشارهای درون سلولی تعریفشده مرتبط کرد، و تجزیه ژنتیکی تکوین در مگسها، کرمها و مهرهداران نشان داد که مجموعهای کوچک و حفاظتشده از مسیرها — Wnt، Hedgehog، Notch، TGF-beta/BMP و پیامرسانی تیروزین کیناز گیرندهای — در سراسر جنینزایی مورد استفاده مجدد قرار میگیرد.
Key figures
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Roel Nusse
- Spyros Artavanis-Tsakonas
- Norbert Perrimon
Related topics
Seminal works
- lemmon-schlessinger-2010
- perrimon-2012
- artavanis-tsakonas-1999
Frequently asked questions
- چگونه یک عامل رشد خارج از سلول، ژنهایی را که سلول بیان میکند، تغییر میدهد؟
- عامل رشد به یک گیرنده سطحی متصل میشود، که یک آبشار پیامرسانی درون سلولی را فعال میکند که با تغییر فاکتورهای رونویسی به پایان میرسد، بنابراین سیگنال خارج سلولی گام به گام به تغییرات در بیان ژن تبدیل میشود.
- چرا تعداد کمی از مسیرهای پیامرسانی بسیاری از رویدادهای تکوینی را کنترل میکنند؟
- مجموعهای کوچک از مسیرهای حفاظتشده در بافتها و مراحل مختلف مورد استفاده مجدد قرار میگیرد، و همان سیگنال میتواند بسته به زمینه سلول، سابقه قبلی آن و ترکیبی از سیگنالهایی که دریافت میکند، نتایج متفاوتی ایجاد کند.