مهاجرت سلولی و گذار اپیتلیال-مزانشیمی

تشکیل یک جنین مستلزم حرکت سلول‌ها است و راه کلیدی که سلول‌ها از طریق آن توانایی حرکت را به دست می‌آورند، گذار اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) است. در این فرآیند، سلول‌های اپیتلیال که به هم چسبیده‌اند، اتصالات سلول-سلول و قطبیت راسی-قاعده‌ای خود را از دست می‌دهند و ویژگی‌های مهاجرتی و تهاجمی سلول‌های مزانشیمی را کسب می‌کنند. EMT و فرآیند معکوس آن به ورقه‌های منسجم سلولی اجازه می‌دهد تا سلول‌های منفرد را آزاد کنند که به مکان‌های جدیدی حرکت می‌کنند، مانند آنچه در گاسترولاسیون و تشکیل ستیغ عصبی رخ می‌دهد. EMT و مهاجرت هدایت‌شده با هم، سلول‌ها را تغییر مکان می‌دهند تا بافت‌ها در مکان‌های صحیح خود شکل بگیرند.

Definition

گذار اپیتلیال-مزانشیمی یک برنامه سلولی برگشت‌پذیر است که در آن یک سلول اپیتلیال اتصالات و قطبیت راسی-قاعده‌ای خود را از دست می‌دهد و یک فنوتیپ مزانشیمی با قطبیت قدامی-خلفی و افزایش تحرک و تهاجم‌پذیری کسب می‌کند؛ مهاجرت سلولی حرکت هدایت‌شده سلول‌ها از طریق جنین است که در نتیجه این فرآیند رخ می‌دهد.

Scope

این مدخل به بررسی چیستی EMT، رویدادهای مولکولی که آن را هدایت می‌کنند، نقش‌های آن در رشد طبیعی، و چگونگی حرکت سلول‌ها پس از مهاجرتی شدن می‌پردازد. این مدخل EMT و مهاجرت سلولی تکوینی را به عنوان موضوعات مولکولی و سلولی مورد بررسی قرار می‌دهد و جنبه مرجع و آموزشی دارد، نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• چه تغییرات مولکولی یک سلول اپیتلیال را به یک سلول مزانشیمی مهاجر تبدیل می‌کند؟
• کدام رویدادهای تکوینی به EMT و مهاجرت سلولی وابسته هستند؟
• سلول‌های مهاجر چگونه جهت را حس می‌کنند و به مقصد خود می‌رسند؟
• EMT در تکوین چگونه با فعال‌سازی مجدد آن در بیماری مرتبط است؟

Key concepts

• از دست دادن اتصالات سلول-سلول و قطبیت راسی-قاعده‌ای
• فاکتورهای رونویسی EMT (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• کاهش تنظیم E-کادهرین
• کسب تحرک و تهاجم‌پذیری
• گذار مزانشیمی-اپیتلیال (فرآیند معکوس)
• مهاجرت ستیغ عصبی و گاسترولاسیون
• بازسازی اسکلت سلولی و چسبندگی سلول-ماتریکس

Key theories

EMT به عنوان یک برنامه تکوینی برگشت‌پذیر

EMT یک تغییر هماهنگ و برگشت‌پذیر است که در آن مسیرهای سیگنالینگ فاکتورهای رونویسی مانند Snail، Slug، Twist، و ZEB را فعال می‌کنند که ژن‌های اپیتلیال را سرکوب کرده و ژن‌های مزانشیمی را القا می‌کنند، و به سلول‌ها اجازه می‌دهند تا جدا شده و مهاجرت کنند و از طریق گذار معکوس، در مقصد خود دوباره اپیتلیالیزه شوند.

طبقه‌بندی زمینه‌های EMT

EMT به انواع مرتبط با تکوین، ترمیم زخم و فیبروز، و پیشرفت سرطان طبقه‌بندی شده است که هسته مولکولی مشترکی دارند اما در محیط‌های بیولوژیکی متفاوتی رخ می‌دهند، که چگونگی استفاده مجدد از یک برنامه تکوینی در بیماری را روشن می‌کند.

Mechanisms

EMT توسط سیگنال‌های تکوینی — از جمله TGF-beta/BMP، Wnt، Notch، و مسیرهای فاکتور رشد — هدایت می‌شود که مجموعه‌ای اصلی از فاکتورهای رونویسی مانند Snail، Slug، Twist، و ZEB را فعال می‌کنند. این فاکتورها ژن‌های اپیتلیال، به ویژه مولکول چسبندگی سلول-سلول E-کادهرین، را سرکوب می‌کنند و ژن‌های مزانشیمی را القا می‌کنند، بنابراین سلول اتصالات محکم و چسبنده خود را از بین می‌برد، قطبیت راسی-قاعده‌ای را از دست می‌دهد و اسکلت سلولی خود را بازسازی می‌کند تا قطبیت قدامی-خلفی را اتخاذ کند. سپس سلول برآمدگی‌هایی را گسترش می‌دهد، چسبندگی‌ها به ماتریکس خارج سلولی را تشکیل داده و تغییر می‌دهد، و با برآمدگی، اتصال و جمع‌شدگی هماهنگ حرکت می‌کند. در جنین، این فرآیند رویدادهایی مانند فرورفتگی سلول‌ها در طول گاسترولاسیون و جدا شدن و مهاجرت سلول‌های ستیغ عصبی را امکان‌پذیر می‌سازد که قبل از تمایز، در امتداد مسیرهای مشخصی که توسط نشانه‌های خارج سلولی هدایت می‌شوند، حرکت می‌کنند. از آنجایی که EMT برگشت‌پذیر است، سلول‌های مهاجر می‌توانند گذار معکوس مزانشیمی-اپیتلیال را طی کنند تا در مکان جدید خود دوباره به صورت اپیتلیوم سازماندهی شوند.

Clinical relevance

همان برنامه EMT که مورفوژنز طبیعی را هدایت می‌کند، در فیبروز بافت و در تهاجم و متاستاز سرطان دوباره فعال می‌شود، که EMT تکوینی را به یک چارچوب مرجع برای درک این فرآیندها تبدیل می‌کند. این مدخل مکانیسم را برای مرجع و آموزش توضیح می‌دهد و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.

Evidence & guidelines

شواهد از زیست‌شناسی سلولی و تکوینی — مطالعات گاسترولاسیون و ستیغ عصبی در جنین‌های مدل، تجزیه و تحلیل مولکولی فاکتورهای رونویسی EMT، و تصویربرداری زنده از سلول‌های مهاجر — که در ادبیات مروری و کتاب‌های درسی به جای دستورالعمل‌های بالینی سنتز شده‌اند، به دست می‌آید.

History

شناخت اینکه سلول‌های جنینی می‌توانند بین حالت‌های اپیتلیال و مزانشیمی تغییر کنند، از مطالعات گاسترولاسیون و مهاجرت ستیغ عصبی نشأت گرفت. در دهه‌های بعدی، کنترل مولکولی EMT تعریف شد، با شناسایی فاکتورهای رونویسی که E-کادهرین را سرکوب می‌کنند و گذار را هدایت می‌کنند، و درک اینکه برنامه تکوینی در فیبروز و سرطان دوباره استفاده می‌شود، EMT را به توجه گسترده زیست‌پزشکی رساند و تلاش‌ها برای طبقه‌بندی زمینه‌های آن را برانگیخت.

Debates

آیا EMT یک تغییر همه یا هیچ است یا طیفی از حالت‌های میانی؟

اینکه آیا سلول‌ها به طور کامل بین هویت‌های اپیتلیال و مزانشیمی تبدیل می‌شوند یا از طریق حالت‌های جزئی یا هیبریدی پایدار با ویژگی‌های مختلط عبور می‌کنند، مورد بحث است، با شواهد رو به رشدی که نشان می‌دهد حالت‌های میانی رایج و از نظر عملکردی مهم هستند.

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

چرا سلول‌های اپیتلیال برای مهاجرت باید EMT را طی کنند؟

سلول‌های اپیتلیال توسط اتصالات و قطبیت راسی-قاعده‌ای در جای خود نگه داشته می‌شوند؛ EMT این ویژگی‌ها را از بین می‌برد و اسکلت سلولی را بازسازی می‌کند، و به سلول قطبیت قدامی-خلفی و چسبندگی کاهش‌یافته‌ای را می‌دهد که برای جدا شدن و حرکت به آن نیاز دارد.

آیا EMT دائمی است؟

خیر. EMT برگشت‌پذیر است: سلول‌هایی که مهاجرت کرده‌اند می‌توانند گذار معکوس مزانشیمی-اپیتلیال را طی کنند و در مقصد خود دوباره به بافت اپیتلیال سازماندهی شوند.