مکانیسم‌های ضدویروسی و آنالوگ‌های نوکلئوزیدی

ویروس‌ها با استفاده از بخش عمده‌ای از ماشین‌آلات سلول میزبان تکثیر می‌شوند، بنابراین داروهای ضدویروسی باید تنها چند مرحله خاص ویروس را هدف قرار دهند. استراتژی غالب و از نظر تاریخی اولین استراتژی، آنالوگ نوکلئوزید (و نوکلئوتید) است: یک بلوک ساختمانی اصلاح‌شده که پلیمراز ویروسی یا پلیمراز القا شده توسط ویروس آن را در اسید نوکلئیک در حال ساخت وارد می‌کند و تکثیر را متوقف یا مختل می‌سازد. سایر داروهای ضدویروسی آنزیم‌های کدگذاری‌شده توسط ویروس و مراحل ورود را هدف قرار می‌دهند.

Definition

آنالوگ‌های نوکلئوزیدی عوامل ضدویروسی هستند که از نظر ساختاری شبیه نوکلئوزیدهای طبیعی می‌باشند و پس از فسفوریلاسیون درون‌سلولی، توسط پلیمرازهای ویروسی یا پلیمرازهای القا شده توسط ویروس در اسید نوکلئیک ویروسی گنجانده می‌شوند و در نتیجه باعث خاتمه یافتن طویل‌شدگی زنجیره یا اختلال در تکثیر می‌شوند؛ آنها یک دسته در مجموعه گسترده‌تر مکانیسم‌های ضدویروسی هستند که از مراحل خاص ویروس بهره‌برداری می‌کنند.

Scope

این موضوع منطق کلی انتخاب‌پذیری ضدویروسی را توضیح می‌دهد و بر آنالوگ‌های نوکلئوزید و نوکلئوتید به عنوان یک مکانیسم تکرارشونده، در کنار سایر اهداف اصلی (پروتئازهای ویروسی، پلیمرازها، نورآمینیداز و ورود) تمرکز دارد. این مطلب از مثال‌های برجسته به صورت گویا استفاده می‌کند. این موضوع توصیه‌هایی در مورد انتخاب دارو، دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد، که خارج از حیطه این مرجع آموزشی است.

Core questions

• چرا سمیت انتخابی برای داروهای ضدویروسی به ویژه دشوار است؟
• یک آنالوگ نوکلئوزیدی چگونه تکثیر ویروسی را از سنتز اسید نوکلئیک میزبان تشخیص می‌دهد؟
• به غیر از آنالوگ‌های نوکلئوزیدی، داروهای ضدویروسی چه مراحل خاص ویروسی را هدف قرار می‌دهند؟

Key concepts

• وابستگی ویروس به ماشین‌آلات میزبان و فضای هدف محدود
• آنالوگ‌های نوکلئوزید و نوکلئوتید به عنوان خاتمه‌دهنده‌های زنجیره
• فسفوریلاسیون درون‌سلولی و فعال‌سازی انتخابی
• آنزیم‌های کدگذاری‌شده توسط ویروس به عنوان اهداف (پلیمراز، پروتئاز، نورآمینیداز)
• مهارکننده‌های ورود و همجوشی
• استراتژی‌های پیش‌دارو برای بهبود تحویل آنالوگ‌های نوکلئوتیدی
• سمیت انتخابی از طریق فعال‌سازی خاص ویروس

Mechanisms

بسیاری از آنالوگ‌های نوکلئوزیدی به فعال‌سازی انتخابی وابسته هستند: برخی از آنها ترجیحاً توسط یک کیناز کدگذاری‌شده توسط ویروس به شکل فعال فسفریله می‌شوند، بنابراین دارو به عنوان یک خاتمه‌دهنده زنجیره فعال عمدتاً در سلول‌های آلوده متمرکز می‌شود. پس از تری‌فسفریله شدن، آنالوگ توسط پلیمراز ویروسی شناسایی شده و در رشته اسید نوکلئیک در حال رشد گنجانده می‌شود؛ از آنجا که فاقد شیمی لازم برای پیوند بعدی است، طویل‌شدگی متوقف می‌شود یا تکثیر به نحو دیگری مختل می‌گردد. آنالوگ‌های نوکلئوتیدی یک گروه فسفات را برای دور زدن مرحله اول فعال‌سازی فراهم می‌کنند و اغلب به عنوان پیش‌دارو برای کمک به تحویل سلولی تجویز می‌شوند. سایر دسته‌های ضدویروسی بر آنزیم‌های کدگذاری‌شده توسط ویروس (پروتئازهایی که پلی‌پروتئین‌های ویروسی را پردازش می‌کنند، پلیمرازها و نورآمینیداز آنفلوآنزا) عمل می‌کنند یا ورود و همجوشی ویروسی را مسدود می‌نمایند. در میان این مکانیسم‌ها، انتخاب‌پذیری از طریق هدف قرار دادن یک پروتئین ویروسی یا یک مرحله فعال‌سازی وابسته به ویروس به جای یک فرآیند میزبان حاصل می‌شود.

Clinical relevance

این مکانیسم‌ها زیربنای درمان‌های HIV، ویروس‌های هپاتیت، هرپس‌ویروس‌ها و آنفلوآنزا، در میان سایر موارد، هستند و درک آنها برای تفسیر آزمایش‌های ضدویروسی و گزارش‌های مقاومت بسیار مهم است. این مدخل یک مرجع آموزشی در مورد نحوه عملکرد داروهای ضدویروسی است و هیچ درمانی را برای بیمار خاصی توصیه یا دوزبندی نمی‌کند.

Epidemiology

عفونت‌های ویروسی مزمن مانند آنهایی که توسط HIV و ویروس‌های هپاتیت B و C ایجاد می‌شوند، جمعیت‌های بسیار زیادی را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهند و توسعه آنالوگ‌های نوکلئوزیدی و سایر داروهای ضدویروسی هدفمند، چشم‌انداز چندین مورد از این عفونت‌ها را به طور قابل توجهی تغییر داده است.

History

درمان ضدویروسی با آنالوگ‌های نوکلئوزیدی در اواخر قرن بیستم آغاز شد؛ کار گرترود الیون بر روی آنالوگ‌های نوکلئوزیدی فعال‌شده انتخابی یک نقطه عطف اولیه بود. این حوزه از طریق آنالوگ‌های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی و مهارکننده‌های پروتئاز برای HIV، مهارکننده‌های نورآمینیداز برای آنفلوآنزا، و بعدها عوامل مستقیم‌اثر برای هپاتیت C گسترش یافت، با بررسی‌هایی توسط De Clercq که داروهای تأییدشده و اهداف آنها را فهرست می‌کند.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

چگونه یک آنالوگ نوکلئوزیدی می‌تواند به ویروس آسیب برساند بدون اینکه سنتز DNA خود میزبان را مسموم کند؟

انتخاب‌پذیری از فعال‌سازی یا شناسایی ترجیحی ناشی می‌شود: برخی از آنالوگ‌ها عمدتاً توسط یک آنزیم کدگذاری‌شده توسط ویروس فسفریله می‌شوند، و بسیاری از آنها بسیار راحت‌تر توسط پلیمراز ویروسی نسبت به پلیمرازهای میزبان گنجانده می‌شوند، که اثر سمی را بر تکثیر ویروسی متمرکز می‌کند.

آیا همه داروهای ضدویروسی آنالوگ نوکلئوزیدی هستند؟

خیر. آنالوگ‌های نوکلئوزید و نوکلئوتید یک دسته اصلی هستند، اما داروهای ضدویروسی شامل مهارکننده‌های پروتئاز، مهارکننده‌های پلیمراز غیرنوکلئوزیدی، مهارکننده‌های نورآمینیداز، و مهارکننده‌های ورود/همجوشی نیز می‌شوند که هر کدام یک مرحله خاص ویروسی متفاوت را هدف قرار می‌دهند.