دستههای داروهای ضدویروسی و مکانیسمهای عمل آنها
داروهای ضدویروسی بر اساس مرحلهای از چرخه تکثیر ویروسی که مسدود میکنند — اتصال و ورود، همانندسازی ژنوم، پردازش پلیپروتئین، ادغام، یا رهایش — گروهبندی میشوند. از آنجا که ویروسها از ماشینآلات میزبان استفاده میکنند، هر دسته بر اساس میزان انتخابی بودن آن در هدف قرار دادن ویروس و در عین حال حفظ میزبان، که اساس شاخص درمانی آن است، ارزیابی میشود.
Definition
دستههای داروهای ضدویروسی، دستههایی از عوامل هستند که بر اساس مرحله تکثیر ویروسی و هدف مولکولی که مهار میکنند — به عنوان مثال پلیمرازهای ویروسی، پروتئازها، اینتگرازها، گیرندههای ورودی، یا آنزیمهای رهایش — تعریف میشوند، به طوری که هر دسته مکانیسم عمل مشترکی برای سرکوب تکثیر ویروسی دارد.
Scope
این موضوع به بررسی مکانیسمهای اصلی ضدویروسی و دستههای دارویی که از آنها بهره میبرند میپردازد: مهارکنندههای ورود و همجوشی، مهارکنندههای پلیمراز نوکلئوزیدی و غیرنوکلئوزیدی، مهارکنندههای پروتئاز، مهارکنندههای اینتگراز، و مهارکنندههای نورآمینیداز (رهایش). این مقاله نحوه عملکرد هر دسته را در سطح مولکولی توضیح میدهد. این مقاله راهنمایی برای دوز یا تجویز ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام مراحل تکثیر ویروسی اهداف دارویی هستند؟
- آنالوگهای نوکلئوزید چه تفاوتی با مهارکنندههای غیرنوکلئوزیدی دارند؟
- چرا مهارکنندههای پروتئاز و اینتگراز علیه رتروویروسهایی مانند HIV عمل میکنند؟
- مهارکنندههای نورآمینیداز چگونه علیه آنفولانزا عمل میکنند؟
- چه چیزی سمیت انتخابی و شاخص درمانی یک داروی ضدویروسی را تعیین میکند؟
Key concepts
- چرخه تکثیر ویروسی به عنوان توالی اهداف دارویی
- مهارکنندههای ورود و همجوشی
- آنالوگهای نوکلئوزید و نوکلئوتید
- مهارکنندههای پلیمراز غیرنوکلئوزیدی
- مهارکنندههای پروتئاز ویروسی
- مهارکنندههای انتقال رشته اینتگراز
- مهارکنندههای نورآمینیداز (رهایش)
- سمیت انتخابی و شاخص درمانی
Mechanisms
هر دسته یک مرحله متمایز را مختل میکند. مهارکنندههای ورود و همجوشی، اتصال به سلول میزبان یا همجوشی با آن را مسدود میکنند. آنالوگهای نوکلئوزید و نوکلئوتید توسط پلیمراز ویروسی در ژنوم ویروسی در حال رشد گنجانده میشوند و باعث خاتمه زنجیره یا جهشزایی کشنده میشوند؛ مهارکنندههای غیرنوکلئوزیدی به صورت آلوستریک به پلیمراز متصل میشوند. مهارکنندههای پروتئاز از شکافته شدن پلیپروتئینهای ویروسی به واحدهای عملکردی جلوگیری میکنند، و مهارکنندههای اینتگراز از وارد شدن DNA رتروویروسی به کروماتین میزبان جلوگیری میکنند — هر دو در درمان HIV حیاتی هستند، همانطور که توسط آرتس و هازودا (2012) بررسی شده است. مهارکنندههای نورآمینیداز از رهایش ویریونهای آنفولانزای فرزند جلوگیری میکنند، مکانیسم اوسلتامیویر که توسط نیکلسون و همکاران (2000) آزمایش شد. دکلرک و لی (2016) این دستهها را در طول پنج دهه از عوامل تایید شده فهرست میکنند، و رمدسیویر مهارکننده پلیمراز که توسط بیگل و همکاران (2020) مورد مطالعه قرار گرفت، نمونهای از استراتژی آنالوگ نوکلئوتیدی است که برای یک ویروس جدید به کار رفته است.
Clinical relevance
دانستن دسته یک دارو، طیف اثر آن، مسیرهای احتمالی مقاومت آن، و نحوه ترکیب آن با سایر داروها را پیشبینی میکند، به همین دلیل طبقهبندی مبتنی بر مکانیسم، اساس استفاده منطقی از داروهای ضدویروسی است. این مدخل توضیح میدهد که چگونه این دستهها عمل میکنند و چگونه اثر آنها در آزمایشات نشان داده شده است؛ این یک راهنما برای انتخاب یا دوزبندی هیچ داروی خاصی نیست.
History
شیمیدرمانی ضدویروسی در دهه 1960 با آنالوگهای اولیه نوکلئوزید آغاز شد و در دوران HIV به بلوغ رسید، زمانی که رژیمهای ترکیبی از مهارکنندههای ترانسکریپتاز معکوس، پروتئاز، و بعدها اینتگراز، پیشآگهی را تغییر دادند، همانطور که توسط آرتس و هازودا (2012) روایت شده است. دکلرک و لی (2016) مسیر گستردهتر داروهای ضدویروسی تایید شده را ردیابی میکنند، و استفاده مجدد سریع از رمدسیویر برای COVID-19 (بیگل و همکاران، 2020) سلسله مهارکنندههای پلیمراز را به یک تهدید نوظهور گسترش داد.
Key figures
- Erik De Clercq
Related topics
Seminal works
- declercq-li-2016
- arts-hazuda-2012
Frequently asked questions
- یک دسته داروی ضدویروسی چگونه تعریف میشود؟
- این دسته بر اساس مرحله چرخه زندگی ویروس و هدف مولکولی که مسدود میکند، مانند پلیمراز ویروسی، پروتئاز، اینتگراز، یا آنزیم رهایش، تعریف میشود، بنابراین داروهای موجود در یک دسته مکانیسم عمل مشترکی دارند.
- چرا دستههای ضدویروسی کمتر از دستههای ضدباکتریایی هستند؟
- ویروسها با استفاده از ماشینآلات خود سلول میزبان تکثیر میشوند، که اهداف منحصر به فرد ویروسی کمتری را برای حمله بدون آسیب رساندن به سلولهای میزبان باقی میگذارد، که تعداد دستههای دارویی با سمیت انتخابی را محدود میکند.