گیرندههای شبه تال و شناسایی الگو
گیرندههای شبه تال (TLRs) خانوادهای از گیرندههای شناسایی الگو هستند که نشانههای مولکولی حفاظتشده میکروبها و آسیب بافتی را شناسایی کرده و پاسخهای ایمنی ذاتی را تحریک میکنند. آنها نمونهای از چگونگی تمایز سیستم ایمنی ذاتی بین دستههای وسیع پاتوژنها از طریق گیرندههای کدگذاریشده در خط ژرم (germline-encoded receptors) هستند، نه گیرندههای بازآراییشده ایمنی تطبیقی.
Definition
گیرندههای شبه تال، گیرندههای شناسایی الگوی تراغشایی هستند که به الگوهای مولکولی حفاظتشده میکروبی یا مرتبط با آسیب متصل میشوند و سیگنالدهی درونسلولی را آغاز میکنند که پاسخهای ایمنی ذاتی و التهابی را فعال میکند.
Scope
این مدخل مفهوم شناسایی الگو، لیگاندها (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن و آسیب) که TLRها حس میکنند، مکانیابی سطحی سلول و اندوزومی TLRهای مختلف، و سیگنالدهی وابسته به آداپتور که به بیان ژنهای التهابی ختم میشود را پوشش میدهد. این یک موضوع مرجع بیوشیمیایی و ایمونولوژیکی است، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- گیرندههای شبه تال چه الگوهای مولکولی را شناسایی میکنند؟
- سیستم ایمنی ذاتی چگونه با مجموعه محدودی از گیرندهها به شناسایی گسترده دست مییابد؟
- مکانیابی گیرنده چگونه بر لیگاندهایی که یک TLR میتواند حس کند، تأثیر میگذارد؟
- چگونه اتصال TLR منجر به بیان ژنهای التهابی میشود؟
Key concepts
- گیرندههای شناسایی الگو
- الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن
- الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب
- شناسایی کدگذاریشده در خط ژرم
- TLRهای سطحی سلول در مقابل اندوزومی
- پروتئینهای آداپتور (MyD88, TRIF)
- بیان ژن التهابی ناشی از NF-kB
- پلسازی ایمنی ذاتی به تطبیقی
Key theories
- فرضیه شناسایی الگو (جانیوی)
- ایمنی ذاتی از مجموعهای محدود از گیرندههای کدگذاریشده در خط ژرم برای شناسایی الگوهای مولکولی حفاظتشده مشترک بین دستههای میکروبها استفاده میکند، که به سیستم اجازه میدهد دستههای وسیعی از پاتوژنها را تشخیص داده و فعالسازی دفاع را بدون مواجهه قبلی سیگنالدهی کند.
Mechanisms
گیرندههای شبه تال دارای دامنههای خارج سلولی غنی از لوسین (leucine-rich-repeat ectodomains) هستند که به الگوهای مولکولی حفاظتشده متصل میشوند و یک دامنه سیتوپلاسمی TIR دارند که سیگنالدهی را آغاز میکند. TLRهای سطحی سلول معمولاً اجزای غشایی و دیوارهای میکروبی را حس میکنند، در حالی که TLRهای اندوزومی اسیدهای نوکلئیک میکروبی را حس میکنند؛ این آرایش مکانیابی به تمایز مولکولهای میکروبی از مولکولهای خودی کمک میکند. اتصال لیگاند باعث دیمریزاسیون گیرنده و جذب آداپتورهای دامنه TIR، عمدتاً MyD88 و TRIF، میشود که کمپلکسهای کینازی را مونتاژ میکنند که فاکتورهای رونویسی مانند NF-kB و فاکتورهای تنظیمکننده اینترفرون را فعال میکنند. نتیجه، رونویسی سیتوکینهای التهابی و اینترفرونهای نوع I است که دفاع ذاتی را بسیج کرده و به شکلگیری پاسخهای تطبیقی بعدی کمک میکند.
Clinical relevance
شناسایی الگو توسط TLRها در دفاع میزبان و التهاب محوری است، و سیگنالدهی نامنظم TLR در سپسیس، التهاب مزمن و بیماریهای خودایمنی نقش دارد. این مدخل زیستشناسی زیربنایی را توصیف میکند و توصیههای تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
History
چارلز جانیوی پیشنهاد کرد که ایمنی ذاتی بر گیرندههای کدگذاریشده در خط ژرم که الگوهای میکروبی حفاظتشده را شناسایی میکنند، متکی است، و شناسایی همولوگ تال انسانی در سال 1997 که سیگنالدهی ایمنی را فعال میکند، حمایت مولکولی را فراهم آورد. سپس کارهای ژنتیکی در مگسها و موشها، گیرندههای خانواده تال را به عنوان حسگرهای عفونت تثبیت کرد، و یک دهه مطالعات بیوشیمیایی، لیگاندها، آداپتورها و برنامههای رونویسی پاییندستی TLR را نقشهبرداری کرد.
Key figures
- Charles Janeway
- Ruslan Medzhitov
- Shizuo Akira
- Bruce Beutler
- Jules Hoffmann
Related topics
Seminal works
- medzhitov-1997
- takeda-2003
- akira-2006
Frequently asked questions
- چگونه تعداد کمی از گیرندهها میتوانند این همه پاتوژن را شناسایی کنند؟
- گیرندههای شبه تال الگوهای مولکولی حفاظتشدهای را حس میکنند که در سراسر دستههای کامل میکروبها مشترک هستند، نه گونههای منفرد، بنابراین مجموعهای محدود از گیرندههای کدگذاریشده در خط ژرم میتوانند دستههای وسیعی از تهدیدات را شناسایی کنند.
- چرا برخی از گیرندههای شبه تال در داخل اندوزومها قرار دارند؟
- TLRهای اندوزومی اسیدهای نوکلئیک میکروبی را حس میکنند؛ محدود کردن این گیرندهها به بخشهای درونسلولی به محدود کردن شناسایی به موادی که از میکروبهای درونیشده میرسند کمک میکند و پاسخهای نامناسب به مولکولهای خودی را کاهش میدهد.