اندوتوکسین و لیپوپلی‌ساکارید

لیپوپلی‌ساکارید (LPS)، یا اندوتوکسین، مولکول غالب لایه بیرونی غشای خارجی باکتری‌های گرم منفی است. برخلاف اگزوتوکسین‌های ترشح‌شده، این یک جزء ساختاری سلول است که هنگام لیز شدن باکتری‌ها از نظر بیولوژیکی فعال می‌شود: لنگر لیپید A آن یک محرک قوی ایمنی ذاتی است و در مقادیر زیاد، التهاب سیستمیک سپسیس گرم منفی را هدایت می‌کند.

Definition

لیپوپلی‌ساکارید یک گلیکولیپید از غشای خارجی گرم منفی است که از یک لیپید A لنگر‌کننده به غشاء، یک الیگوساکارید مرکزی و یک پلی‌ساکارید آنتی‌ژن O متغیر تشکیل شده است؛ بخش لیپید A آن اصل اندوتوکسیک است که سیگنال‌دهی ایمنی ذاتی را فعال می‌کند.

Scope

این موضوع معماری LPS (لیپید A، الیگوساکارید مرکزی و آنتی‌ژن O)، نحوه شناسایی بخش لیپید A آن توسط سیستم ایمنی ذاتی و چرایی ایجاد التهاب سیستمیک توسط اندوتوکسین را پوشش می‌دهد. این یک موضوع مرجع در پاتوژنز باکتریایی است و به مدیریت بالینی سپسیس نمی‌پردازد.

Core questions

• سه ناحیه ساختاری LPS کدامند و هر یک چه نقشی دارند؟
• میزبان چگونه لیپید A را شناسایی می‌کند و از طریق کدام مسیر سیگنال‌دهی؟
• چرا اندوتوکسین به جای آسیب موضعی، التهاب سیستمیک ایجاد می‌کند؟

Key concepts

• لیپید A (اصل اندوتوکسیک)
• الیگوساکارید مرکزی
• آنتی‌ژن O
• شناسایی TLR4-MD2
• فعال‌سازی ایمنی ذاتی
• اندوتوکسین و سپسیس گرم منفی

Mechanisms

LPS دارای سه ناحیه است: لیپید A، یک فسفولیپید مبتنی بر گلوکوزامین که مولکول را لنگر می‌اندازد و فعالیت سمی آن را حمل می‌کند؛ یک الیگوساکارید مرکزی؛ و آنتی‌ژن O، یک پلی‌ساکارید تکرار شونده که بین سویه‌ها متفاوت است و به تنوع سرولوژیکی کمک می‌کند. میزبان لیپید A را از طریق کمپلکس گیرنده شبه تال 4 (Toll-like receptor 4) با MD-2، با پروتئین متصل‌شونده به LPS و CD14 که لیگاند را تحویل می‌دهند، شناسایی می‌کند؛ درگیری سیگنال‌دهی را تحریک می‌کند که سیتوکین‌های پیش‌التهابی را القا می‌کند. این شناسایی در مواجهه کم محافظت‌کننده است، اما زمانی که LPS فراوان باشد (مانند عفونت گرم منفی منتشر)، همین مسیر یک پاسخ التهابی سیستمیک بیش از حد را هدایت می‌کند که با شوک سپتیک مرتبط است.

Clinical relevance

شناسایی اندوتوکسین توسط ایمنی ذاتی توضیح می‌دهد که چرا باکتریمی گرم منفی می‌تواند التهاب سیستمیک عمیقی ایجاد کند و ساختار LPS زیربنای سروتایپینگ باکتریایی است. این مدخل زیست‌شناسی اندوتوکسین را برای مرجع خلاصه می‌کند و راهنمایی برای تشخیص یا درمان سپسیس نیست.

History

مفهوم یک اندوتوکسین مقاوم به حرارت که از اگزوتوکسین‌های ترشح‌شده متمایز است، به ریچارد فایفر در دهه 1890 بازمی‌گردد. قرن بیستم شیمی آن را به عنوان لیپوپلی‌ساکارید حل کرد و سمیت آن را به لیپید A محدود کرد، و در آغاز قرن، گیرنده شبه تال 4 به عنوان حسگر میزبان اندوتوکسین شناسایی شد، کاری که در مطالعات سیگنال‌دهی ایمنی ذاتی به رسمیت شناخته شد.

Key figures

• Christian R. H. Raetz
• Bruce Beutler
• Ernst Th. Rietschel

Seminal works

• raetz-whitfield-2002
• beutler-rietschel-2003

Frequently asked questions

چرا LPS را اندوتوکسین می‌نامند نه اگزوتوکسین؟

این ماده ترشح نمی‌شود بلکه بخش ساختاری جدایی‌ناپذیری از غشای خارجی گرم منفی است که عمدتاً زمانی آزاد می‌شود که باکتری آسیب دیده یا لیز شود، برخلاف اگزوتوکسین‌ها که پروتئین‌های فعالانه صادر شده هستند.

کدام بخش از LPS مسئول سمیت آن است؟

لنگر لیپید A اصل اندوتوکسیک است؛ این بخشی است که توسط کمپلکس TLR4-MD2 میزبان شناسایی می‌شود و محرک پاسخ التهابی است.