اثرات خارج از هدف و پلیفارماکولوژی
تعداد کمی از داروها فقط به هدف مورد نظر خود متصل میشوند. اثرات خارج از هدف پیامدهای فارماکولوژیک تعامل یک دارو با پروتئینهای دیگر هستند و میتوانند به عنوان مسئولیتها — منابع سمیت — یا، در صورت استفاده عمدی، به عنوان مزیتها در نظر گرفته شوند. پلیفارماکولوژی مطالعه و طراحی عمدی مولکولهایی است که همزمان بر چندین هدف عمل میکنند و عملکرد دارو را از جفتهای قفل و کلید مجزا به یک شبکه متصل از تعاملات بازتعریف میکند.
Definition
اثرات خارج از هدف، اعمال یک دارو هستند که ناشی از اتصال به اهداف مولکولی غیر از هدف مورد نظر میباشند؛ پلیفارماکولوژی خاصیت — یا استراتژی طراحی — است که به موجب آن یک داروی واحد به طور عمدی یا تصادفی بر چندین هدف عمل میکند تا اثر کلی خود را تولید کند.
Scope
این موضوع به منشأ اتصال خارج از هدف، نحوه نقشهبرداری و پیشبینی آن، تمایز بین مسئولیت و فرصت، و استراتژی عمدی پلیفارماکولوژی، از جمله فارماکولوژی شبکهای و تغییر کاربری داروها میپردازد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و هیچ توصیه تجویزی یا درمانی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چرا بیشتر داروها به بیش از یک هدف متصل میشوند؟
- تعاملات خارج از هدف چگونه شناسایی، نقشهبرداری و پیشبینی میشوند؟
- چه زمانی فعالیت خارج از هدف به یک مسئولیت ایمنی و چه زمانی به یک فرصت تبدیل میشود؟
- فارماکولوژی شبکهای چیست و چه تفاوتی با مدل یک دارو-یک هدف دارد؟
- فعالیت خارج از هدف چگونه امکان تغییر کاربری داروها را فراهم میکند؟
Key concepts
- اتصال خارج از هدف
- بیقیدی هدف
- فضای فارماکولوژیک
- فارماکولوژی شبکهای
- داروهای چندهدفی (چندلیگاندی)
- پیشبینی هدف عوارض جانبی
- تغییر کاربری/بازتعریف کاربری داروها
Mechanisms
اتصال خارج از هدف به این دلیل رخ میدهد که جایگاههای اتصال روی پروتئینهای نامرتبط میتوانند شکل و شیمی کافی برای جای دادن همان مولکول را به اشتراک بگذارند، بنابراین فعالیت یک دارو در سراسر ناحیهای از «فضای فارماکولوژیک» توزیع میشود نه اینکه محدود به یک هدف باشد (Paolini et al., 2006). روشهای محاسباتی و بیولوژی شیمیایی میتوانند پیشبینی کنند که یک دارو احتمالاً به کدام اهداف ثانویه برخورد میکند، و آزمایشهای گسترده تأیید کردهاند که تعاملات خارج از هدف پیشبینی شده اغلب با عوارض جانبی مشاهده شده مطابقت دارند (Lounkine et al., 2012). دیدگاه فارماکولوژی شبکهای، داروها و اهداف را به عنوان یک سیستم به هم پیوسته در نظر میگیرد که در آن یک اختلال در سراسر شبکه منتشر میشود، که هم سمیت خارج از هدف را توضیح میدهد و هم طراحی عمدی عوامل چندهدفی را تحریک میکند (Hopkins, 2008). همین بیقیدی زیربنای تغییر کاربری داروها است، جایی که فعالیت ثانویه یک داروی موجود به یک کاربرد جدید توسعه مییابد (Ashburn & Thor, 2004).
Clinical relevance
فعالیت خارج از هدف بخشی از نحوه درک اثرات غیرمنتظره یک دارو — هم نامطلوب و هم مفید — است، و مفاهیم پلیفارماکولوژی و تغییر کاربری داروها به ادبیات فارماکولوژیک گستردهتر در مورد عملکرد دارو کمک میکند. این مدخل توصیفی است و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
مقیاس تعاملات دارو-هدف با بررسیهای شمارش هدف (Overington et al., 2006) و با نقشهبرداری شیمیژنومیک فضای فارماکولوژیک (Paolini et al., 2006) کمیسازی شده است، در حالی که مطالعات سیستماتیک پیشبینی و آزمایش (Lounkine et al., 2012) شواهد تجربی ارائه میدهند که پیشبینیهای خارج از هدف، عوارض جانبی واقعی را دنبال میکنند. اینها سنتزهای تحقیقاتی توصیفی و مطالعات اولیه هستند تا دستورالعملهای بالینی.
History
ایدهآل «یک دارو-یک هدف» بر کشف دارو در قرن بیستم غالب بود، اما شواهد فزایندهای از اتصال بیقید، همراه با توانایی عصر ژنومیک برای پروفایلسازی یک ترکیب در برابر بسیاری از اهداف، تصویر را تغییر داد. نقشهبرداری «فضای فارماکولوژیک» (Paolini et al., 2006) و فرمولبندی فارماکولوژی شبکهای (Hopkins, 2008) فعالیت خارج از هدف را از یک انحراف به یک ویژگی ذاتی عملکرد دارو تبدیل کرد، و تشخیص اینکه فعالیتهای ثانویه میتوانند به کاربردهای جدید توسعه یابند، تغییر کاربری داروها (Ashburn & Thor, 2004) را به عنوان یک استراتژی متمایز تثبیت کرد.
Debates
- آیا پلیفارماکولوژی مشکلی است که باید به حداقل رسانده شود یا استراتژیای است که باید مورد بهرهبرداری قرار گیرد؟
- فعالیت خارج از هدف منبع اصلی سمیت است که بر لزوم داروهای پاکتر و انتخابیتر تأکید دارد؛ با این حال، برای بیماریهای پیچیده، عمل بر روی چندین هدف میتواند بهتر از یک عامل تکهدفی باشد، بنابراین اینکه آیا باید عمل چندهدفی را سرکوب کرد یا برای آن طراحی کرد، به بافتار درمانی بستگی دارد.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- Brian K. Shoichet
- John P. Overington
Related topics
Seminal works
- hopkins-2008-poly
- paolini-2006-poly
- lounkine-2012
- ashburn-thor-2004
Frequently asked questions
- آیا اثر خارج از هدف همان عارضه جانبی است؟
- آنها همپوشانی دارند اما یکسان نیستند: اثر خارج از هدف با علت مولکولی آن (اتصال به پروتئینی غیر از هدف مورد نظر) تعریف میشود، در حالی که عارضه جانبی هر اثر بالینی ناخواسته است که ممکن است ناشی از اتصال خارج از هدف یا خود عمل روی هدف باشد.
- چگونه یک مولکول که یک بیماری را درمان میکند، میتواند برای بیماری دیگری تغییر کاربری یابد؟
- از آنجا که بیشتر داروها به چندین هدف متصل میشوند، یک تعامل ثانویه که در کاربرد اصلی بیربط یا ناخواسته است، ممکن است برای یک وضعیت متفاوت از نظر درمانی مفید باشد، که اساس تغییر کاربری داروها است.