تبار، تنوع و برابری سلامت در فارماکوژنومیک

این حوزه به بررسی چگونگی تأثیر تنوع ژنتیکی انسان، تبار و نابرابری‌های ساختاری بر فارماکوژنومیک می‌پردازد؛ یعنی مطالعه اینکه چگونه تغییرات ارثی بر پاسخ دارویی تأثیر می‌گذارد. از آنجا که واریانت‌های فارماکوژنتیکی که بر متابولیسم، انتقال و اهداف دارویی تأثیر می‌گذارند، در جمعیت‌های مختلف دارای فراوانی متفاوتی هستند و بیشتر تحقیقات ژنومی در افراد با تبار اروپایی انجام شده است، پایه شواهد ناهمگون است و این امر سؤالاتی را در مورد اینکه چه کسی از پزشکی دقیق بهره‌مند می‌شود، مطرح می‌کند.

Definition

مطالعه چگونگی تأثیر مشترک تنوع ژنتیکی جمعیت، تبار و عوامل اجتماعی و ساختاری تعیین‌کننده سلامت بر تولید، اعتبار و کاربرد عادلانه دانش فارماکوژنومیک.

Scope

این حوزه خوانندگان را با چهار موضوع مرتبط آشنا می‌کند: چگونگی تغییر فراوانی آلل‌های فارماکوژنتیکی در جمعیت‌های مختلف؛ چگونگی استفاده و عدم استفاده از تبار برای پیش‌بینی پاسخ دارویی؛ چگونگی محدود کردن تعصب نمایندگی در داده‌های تحقیقاتی، قابلیت تعمیم‌پذیری را؛ و چگونگی عادلانه‌تر کردن اجرا. همچنین، دسته‌بندی‌های اجتماعی مانند نژاد و قومیت را از تبار ژنتیکی متمایز می‌کند. این یک مرور مفهومی و مرجع است، نه راهنمایی بالینی.

Sub-topics

• دوزینگ مبتنی بر تبار
• تبار اجتماعی در برابر تبار ژنتیکی
• راهبردهای اجرای عادلانه
• تغییرات جمعیتی در آلل‌های فارماکوژنتیک
• سوگیری نمایش در تحقیقات فارماکوژنومیکس

Core questions

• چگونه فراوانی آلل‌های فارماکوژنتیکی بالینی مرتبط در جمعیت‌های انسانی متفاوت است؟
• چه زمانی تبار ژنتیکی اطلاعاتی فراتر از ژنوتیپ‌های اندازه‌گیری شده مستقیم برای پیش‌بینی پاسخ دارویی اضافه می‌کند؟
• چگونه نمایش بیش از حد شرکت‌کنندگان با تبار اروپایی، شواهد فارماکوژنومیک را مغرضانه می‌کند؟
• چه چیزی دسته‌بندی‌های اجتماعی نژاد و قومیت را از تبار ژنتیکی متمایز می‌کند و چرا این تمایز اهمیت دارد؟
• چگونه می‌توان آزمایش و اجرای فارماکوژنومیک را به گونه‌ای طراحی کرد که به جای افزایش نابرابری‌های سلامت، آنها را کاهش دهد؟

Key concepts

• تغییرات فراوانی آلل‌های فارماکوژنتیکی
• تبار ژنتیکی در مقابل نژاد و قومیت
• تعصب نمایندگی در پایگاه‌های داده ژنومی
• قابلیت انتقال (قابلیت حمل) پیش‌بینی‌کننده‌های ژنتیکی در جمعیت‌ها
• برابری سلامت و عوامل تعیین‌کننده ساختاری
• پنل‌های مرجع متنوع
• نامگذاری آلل ستاره‌ای (*) و پوشش جمعیتی

Mechanisms

واریانت‌های فارماکوژنتیکی – برای مثال در ژن‌های سیتوکروم P450 که بسیاری از داروها را متابولیزه می‌کنند – از طریق جهش، انتخاب، رانش و مهاجرت در جمعیت‌های اجدادی مختلف پدید آمده و به فراوانی‌های متفاوتی رسیده‌اند. در نتیجه، یک واریانت رایج در یک جمعیت ممکن است در جمعیت دیگر نادر یا غایب باشد و یک پنل آزمایشی بهینه‌سازی شده برای یک جمعیت ممکن است آلل‌های مهم عملکردی را در جمعیت دیگر از دست بدهد. تبار ژنتیکی می‌تواند به عنوان یک نماینده برای این ساختار فراوانی آلل زیربنایی عمل کند، اما یک نماینده کلی است؛ ژنوتیپ‌های اندازه‌گیری شده مستقیم در صورت در دسترس بودن اطلاعات بیشتری ارائه می‌دهند. تعصب نمایندگی زمانی وارد می‌شود که گروه‌های کشف، پایگاه‌های داده مرجع و مطالعات اعتبارسنجی به طور نامتناسبی از شرکت‌کنندگان با تبار اروپایی استفاده می‌کنند، به طوری که حاشیه‌نویسی‌های عملکردی آلل و مدل‌های پیش‌بینی عمدتاً برای آن گروه کالیبره می‌شوند و در جاهای دیگر عملکرد ضعیفی دارند.

Clinical relevance

درک تبار و تنوع برای ارزیابی اینکه آیا شواهد فارماکوژنومیک برای یک جمعیت بیمار خاص کاربرد دارد و برای پیش‌بینی اینکه دانش فعلی ممکن است در کجا ناقص باشد، حیاتی است. این مدخل توضیح می‌دهد که پایه شواهد چگونه شکل گرفته و شکاف‌های آن در کجا قرار دارند؛ این مدخل توصیه‌های دوز، آزمایش یا درمان را ارائه نمی‌دهد، که به دستورالعمل‌های بالینی معتبر و مراقبت متخصصان واجد شرایط تعلق دارد.

Epidemiology

بررسی‌های مکرر مطالعات انجمن سراسر ژنوم و فارماکوژنومیک نشان داده است که شرکت‌کنندگان با تبار اروپایی نسبت به سهم خود از جمعیت جهان به شدت بیش از حد نمایش داده شده‌اند، در حالی که جمعیت‌های آفریقایی، بومی آمریکایی و بسیاری از جمعیت‌های آسیایی و آمیخته کمتر نمایش داده شده‌اند. این انحراف به پایگاه‌های داده فارماکوژنومیک و به جمعیت‌هایی که مدل‌های پیش‌بینی در آنها اعتبارسنجی شده‌اند، سرایت می‌کند.

History

فارماکوژنتیک اولیه در اواسط قرن بیستم به تفاوت‌های جمعیتی در متابولیسم داروها اشاره کرد، اما مستندسازی گسترده از چگونگی نمونه‌برداری ناهمگون تحقیقات ژنومی از بشریت بعدها انجام شد. تفاسیر پوپجوی و فولرتون (2016) و سیریگو و همکاران (2019) نگرانی‌ها را در مورد عدم تنوع در این حوزه متبلور کرد و کار مارتین و همکاران (2019) نشان داد که چگونه پیش‌بینی‌کننده‌هایی که عمدتاً در گروه‌های اروپایی ساخته شده‌اند، می‌توانند در جمعیت‌های دیگر عملکرد بدتری داشته باشند – و به طور بالقوه نابرابری‌ها را افزایش دهند. به موازات آن، محققانی مانند بورل و همکاران (2021) این حوزه را تحت فشار قرار دادند تا دسته‌بندی‌های اجتماعی نژاد را از تبار ژنتیکی تفکیک کند.

Debates

آیا باید از نژاد یا قومیت در پیش‌بینی فارماکوژنومیک استفاده شود؟

برخی استدلال می‌کنند که دسته‌بندی‌های اجتماعی می‌توانند به عنوان نماینده‌های ناقص برای فراوانی آلل‌ها عمل کنند، زمانی که ژنوتیپ‌برداری در دسترس نیست؛ برخی دیگر هشدار می‌دهند که این امر مفاهیم اجتماعی و بیولوژیکی را با هم ترکیب می‌کند، تعصب را در خود جای می‌دهد و باید با اندازه‌گیری مستقیم ژنتیکی و توجه به عوامل تعیین‌کننده ساختاری جایگزین شود.

بهترین راه برای پر کردن شکاف تنوع چیست؟

رویکردها از گسترش جذب جمعیت‌های کمتر نمایش داده شده و ساخت پنل‌های مرجع متنوع تا تغییر روش‌های تحلیلی برای انتقال بهتر پیش‌بینی‌کننده‌ها متغیر است، با بحث در مورد اولویت‌ها، بودجه و اعتماد جامعه.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

چرا تبار برای پاسخ دارویی اهمیت دارد؟

واریانت‌هایی که بر نحوه پردازش یا پاسخ بدن به داروها تأثیر می‌گذارند، در جمعیت‌های اجدادی مختلف با فراوانی‌های متفاوتی رخ می‌دهند، بنابراین ارتباط یک یافته فارماکوژنتیکی خاص می‌تواند بر اساس جمعیت متفاوت باشد. تبار یک نماینده کلی برای این تغییرات زیربنایی است؛ ژنوتیپ‌های اندازه‌گیری شده دقیق‌تر هستند.

آیا تبار ژنتیکی همان نژاد است؟

خیر. تبار ژنتیکی به تبار مشترک قابل اندازه‌گیری و الگوهای فراوانی آلل اشاره دارد، در حالی که نژاد و قومیت دسته‌بندی‌های اجتماعی هستند. آنها با هم مرتبط هستند اما معادل نیستند و رفتار با آنها به عنوان قابل تعویض می‌تواند تعصب ایجاد کند.