دوزینگ مبتنی بر تبار

دوزینگ مبتنی بر تبار به این ایده اشاره دارد که اطلاعات مربوط به تبار یک فرد – یا به عبارت دقیق‌تر، آلل‌های فارماکوژنتیک مرتبط با آن – می‌تواند به پیش‌بینی نحوه پاسخ آن‌ها به یک دارو کمک کند. این مفهوم از نظر روش‌شناختی ظریف است: ژنوتیپ اندازه‌گیری شده به طور مستقیم، کمیت اطلاعاتی است و تبار در بهترین حالت یک جایگزین تقریبی است که اگر به عنوان جایگزینی برای داده‌های ژنتیکی واقعی استفاده شود یا با دسته‌بندی‌های اجتماعی نژاد اشتباه گرفته شود، می‌تواند گمراه‌کننده باشد.

Definition

استفاده از اطلاعات تبار، یا فراوانی آلل‌های فارماکوژنتیک مرتبط با تبار، برای اطلاع‌رسانی پیش‌بینی‌ها در مورد فارماکوکینتیک یا پاسخ دارویی یک فرد – که به عنوان یک جایگزین که عموماً از ژنوتیپ‌برداری مستقیم پایین‌تر است، درک می‌شود.

Scope

این موضوع منطق و محدودیت‌های استفاده از تبار در پیش‌بینی پاسخ به دارو، تفاوت بین رویکردهای هدایت‌شده با ژنوتیپ و تبار به عنوان جایگزین، و نگرانی‌های مربوط به اعتبار را توضیح می‌دهد. این یک مرجع مفهومی است و صراحتاً منبعی برای دستورالعمل‌های دوزینگ نیست؛ دوزینگ خاص به دستورالعمل‌های بالینی معتبر و تجویزکنندگان واجد شرایط تعلق دارد.

Core questions

• چه زمانی، اگر اصلاً، تبار اطلاعات پیش‌بینی‌کننده اضافی فراتر از ژنوتیپ‌های اندازه‌گیری شده اضافه می‌کند؟
• رویکردهای هدایت‌شده با ژنوتیپ چگونه با استفاده از تبار یا نژاد به عنوان جایگزین تفاوت دارند؟
• هنگامی که دسته‌بندی‌های اجتماعی جایگزین داده‌های ژنتیکی می‌شوند، چه مشکلات اعتباری ایجاد می‌شود؟
• دستورالعمل‌های فارماکوژنومیک بالینی چگونه با تبار و جمعیت برخورد می‌کنند؟
• خطرات نادیده گرفتن و همچنین بیش از حد تکیه کردن بر تبار در پیش‌بینی چیست؟

Key concepts

• تجویز هدایت‌شده با ژنوتیپ
• تبار به عنوان جایگزینی برای فراوانی آلل
• دوزینگ مبتنی بر نژاد در مقابل دوزینگ مبتنی بر ژنتیک
• ارزش پیش‌بینی‌کننده و کالیبراسیون در جمعیت‌ها
• دستورالعمل‌های فارماکوژنومیک بالینی (مانند CPIC)
• خطر طبقه‌بندی اشتباه از دسته‌بندی‌های اجتماعی

Mechanisms

از آنجا که آلل‌های فارماکوژنتیک عملکردی با فراوانی‌های متفاوتی در جمعیت‌های تباری مختلف رخ می‌دهند، دانستن تبار یک فرد، احتمال قبلی حمل یک آلل خاص توسط او را تغییر می‌دهد. هنگامی که ژنوتیپ‌برداری در دسترس نیست، این می‌تواند اصولاً یک انتظار به سبک بیزی را اطلاع‌رسانی کند. با این حال، در هر جمعیتی تنوع فردی گسترده‌ای وجود دارد، بنابراین تبار در مقایسه با یک ژنوتیپ مستقیم، فرد را به خوبی پیش‌بینی نمی‌کند. استفاده از نژاد یا قومیت خودشناسایی شده – دسته‌بندی‌های اجتماعی که همبستگی ناقصی با تبار ژنتیکی دارند – عدم دقت را تشدید می‌کند و می‌تواند سوگیری را در خود جای دهد. بنابراین، چارچوب‌های فارماکوژنومیک بالینی بر ژنوتیپ اندازه‌گیری شده و فنوتیپ متابولیزه‌کننده پیش‌بینی شده حاصل از آن تمرکز دارند و پیشینه جمعیتی را به عنوان زمینه در نظر می‌گیرند نه به عنوان یک متغیر دوزینگ به خودی خود.

Clinical relevance

این موضوع توضیح می‌دهد که چرا آزمایش ژنتیکی مستقیم، در صورت لزوم و در دسترس بودن، بر میانبرهای مبتنی بر تبار یا نژاد ترجیح داده می‌شود و چرا زمینه جمعیتی برای ارزیابی شواهد اهمیت دارد. این توصیفی و مفهومی است؛ توصیه‌های دوزینگ، آزمایش یا درمان را ارائه نمی‌دهد، که نیازمند دستورالعمل‌های معتبر و قضاوت بالینی حرفه‌ای است.

Evidence & guidelines

برنامه‌های دستورالعمل فارماکوژنومیک بالینی، مانند کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (CPIC)، توصیه‌ها را حول ژنوتیپ اندازه‌گیری شده و فنوتیپ متابولیزه‌کننده پیش‌بینی شده تنظیم می‌کنند تا تبار به خودی خود؛ داده‌های فراوانی آلل‌های جمعیتی به دستورالعمل‌ها اطلاع می‌دهند که کدام واریانت‌ها را در نظر بگیرند اما جایگزین ژنوتیپ‌برداری فردی نمی‌شوند. تفاسیر مربوط به نژاد و تبار ژنتیکی در پزشکی در مورد استفاده از دسته‌بندی‌های اجتماعی به عنوان متغیرهای دوزینگ بیولوژیکی هشدار می‌دهند.

History

نمونه‌های تاریخی تجویز مبتنی بر نژاد به دلیل برخورد با دسته‌بندی‌های اجتماعی به عنوان بیولوژیکی مورد انتقاد قرار گرفتند و باعث تغییر به سمت رویکردهای هدایت‌شده با ژنوتیپ با بلوغ آزمایش‌های فارماکوژنومیک در دهه‌های ۲۰۰۰ و ۲۰۱۰ شد. رشد کنسرسیوم‌های اجرایی و انتقادات تنوع در اواخر دهه ۲۰۱۰، حرکت از تبار به عنوان جایگزین به سمت اندازه‌گیری ژنتیکی مستقیم را تقویت کرد، در حالی که بر این نکته تأکید داشت که شواهد برای حمایت از دوزینگ هدایت‌شده با ژنوتیپ خود به طور نابرابر در جمعیت‌ها توزیع شده است.

Debates

آیا تبار هرگز یک ورودی مشروع برای تصمیمات دوزینگ است؟

برخی معتقدند که در غیاب ژنوتیپ‌برداری، فراوانی آلل‌های جمعیتی یک اولویت قابل دفاع را ارائه می‌دهند؛ برخی دیگر استدلال می‌کنند که هرگونه اتکا به تبار یا نژاد به عنوان یک متغیر دوزینگ خطر طبقه‌بندی اشتباه را به همراه دارد و ترکیب‌های نادرست از دسته‌بندی‌های اجتماعی و بیولوژیکی را تقویت می‌کند.

Key figures

• Dan M. Roden
• Esteban Gonzalez Burchard
• Luisa N. Borrell
• Mary V. Relling

Seminal works

• roden-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

آیا دوزینگ مبتنی بر تبار همان دوزینگ مبتنی بر نژاد است؟

خیر. دوزینگ مبتنی بر نژاد از دسته‌بندی‌های اجتماعی به عنوان جایگزینی برای زیست‌شناسی استفاده می‌کند و به طور گسترده مورد انتقاد قرار گرفته است. استدلال مبتنی بر تبار، در بهترین حالت، از فراوانی آلل‌های جمعیتی به عنوان یک جایگزین ضعیف در صورت عدم دسترسی به ژنوتیپ‌برداری استفاده می‌کند؛ ژنوتیپ اندازه‌گیری شده ورودی ترجیحی و دقیق‌تر است.

چرا ژنوتیپ یک فرد برای پیش‌بینی بهتر از تبار اوست؟

تبار تنها میانگین احتمال حمل یک واریانت را در یک گروه تغییر می‌دهد، در حالی که ژنوتیپ اندازه‌گیری می‌کند که آیا فرد خاص واقعاً آن را حمل می‌کند یا خیر. تنوع فردی در هر جمعیتی زیاد است، بنابراین ژنوتیپ بسیار آموزنده‌تر است.