فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیتی

فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیتی، که اغلب به اختصار popPK/PD نامیده می‌شود، مطالعه چگونگی تغییر مواجهه و پاسخ دارویی در یک جمعیت و عوامل توضیح‌دهنده این تغییرات است. با استفاده از مدل‌های اثرات مختلط غیرخطی، این روش مقادیر پارامترهای معمول، تأثیر کوواریت‌ها و تغییرپذیری تصادفی بین و درون افراد را از داده‌های جمع‌آوری‌شده از بسیاری از افراد تخمین می‌زند.

Definition

فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک جمعیتی، تحلیل داده‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک از یک جمعیت با استفاده از مدل‌های اثرات مختلط غیرخطی است که به طور همزمان پارامترهای معمول (اثر ثابت)، روابط کوواریت، و تغییرپذیری بین‌فردی و باقیمانده (اثر تصادفی) را تخمین می‌زند.

Scope

این مدخل ساختار مدل‌های جمعیتی، تفکیک اثرات ثابت، اثرات کوواریت و اثرات تصادفی، و نقش این مدل‌ها را به عنوان مبنای کمی برای دوزبندی فردی پوشش می‌دهد. این یک موضوع روش‌شناختی است و اهداف مواجهه دارویی خاص یا توصیه‌های درمانی را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• مقدار معمول یک پارامتر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک در یک جمعیت چقدر است؟
• کدام کوواریت‌ها بخشی از تغییرپذیری در مواجهه یا پاسخ را توضیح می‌دهند؟
• چه مقدار تغییرپذیری بین و درون افراد توضیح‌داده‌نشده باقی می‌ماند؟
• چگونه می‌توان داده‌های پراکنده از بسیاری از افراد را در یک مدل واحد ترکیب کرد؟

Key concepts

• اثرات ثابت و پارامترهای معمول
• روابط کوواریت
• تغییرپذیری بین‌فردی
• تغییرپذیری باقیمانده
• مدل‌های ساختاری و آماری
• تخمین داده‌های پراکنده
• ارزیابی و صلاحیت مدل

Key theories

مدل‌سازی اثرات مختلط غیرخطی

یک چارچوب آماری که اثرات ثابت (پارامترهای معمول و روابط کوواریت) و اثرات تصادفی (تغییرپذیری بین‌فردی و باقیمانده) را به طور همزمان تخمین می‌زند و امکان یادگیری ساختار جمعیت را حتی از داده‌های پراکنده و نامتوازن فراهم می‌کند.

Mechanisms

یک مدل جمعیتی دارای یک جزء ساختاری است که سیر زمانی معمول غلظت یا اثر را توصیف می‌کند، یک جزء کوواریت که پارامترها را به ویژگی‌هایی مانند وزن، سن، عملکرد اندام یا ژنوتیپ مرتبط می‌کند، و یک جزء آماری که تغییرات توضیح‌داده‌نشده را به اصطلاحات بین‌فردی و باقیمانده تقسیم می‌کند. پارامترها با برازش مدل به داده‌های جمع‌آوری‌شده از افراد تخمین زده می‌شوند، که این امکان را فراهم می‌کند که حتی نمونه‌های پراکنده برای هر فرد نیز مشارکت داشته باشند. نمودارهای تشخیصی، بررسی‌های مبتنی بر شبیه‌سازی، و روش‌های کنترل کیفیت برای ارزیابی اینکه آیا مدل به اندازه کافی داده‌ها را توصیف می‌کند، استفاده می‌شوند. مدل حاصل، پیش‌فرض جمعیتی را فراهم می‌کند که روش‌های دوزبندی فردی و بیزی بر آن بنا می‌شوند.

Clinical relevance

مدل‌های PK/PD جمعیتی مبنای کمی‌سازی تغییرپذیری در مواجهه و پاسخ دارویی برای تحقیقات، توسعه دارو و طراحی استراتژی‌های دوزبندی هستند. این مدخل روش‌شناسی مدل‌سازی را توصیف می‌کند؛ این مدل‌ها چگونگی تغییر مواجهه را مشخص می‌کنند و منبعی برای اهداف دوزبندی خاص یا تصمیمات درمانی فردی نیستند.

Evidence & guidelines

بهترین روش‌ها برای ساخت و گزارش تحلیل‌های جمعیتی در راهنمای کنترل کیفیت برای تحلیل‌های popPK/PD و در آموزش‌های نرم‌افزارهای تخمین که به طور گسترده در این زمینه استفاده می‌شوند، توصیف شده‌اند؛ این موارد مکمل روش‌شناسی بنیادی هستند که برای فارماکوکینتیک و دینامیک جمعیتی ایجاد شده است.

History

فارماکوکینتیک جمعیتی از کار شاینر و همکارانش در دهه 1970 در مورد تخمین فارماکوکینتیک فردی از داده‌های روتین نشأت گرفت، و رویکرد اثرات مختلط از طریق نرم‌افزارهای تخمین اختصاصی رسمی و محبوب شد. تا اوایل دهه 1990، چارچوب PK/PD جمعیتی تثبیت شد، و دهه‌های بعد اصلاحات ساختاری، استانداردهای کنترل کیفیت، و استفاده گسترده در فارماکولوژی نظارتی و بالینی را به آن افزودند.

Debates

چگونه باید کوواریت‌ها انتخاب و اعتبارسنجی شوند؟

انتخاب گام به گام کوواریت می‌تواند منجر به بیش‌برازش و ایجاد روابط کاذب شود، بنابراین این حوزه در مورد انتخاب اصولی‌تر و اعتبارسنجی خارجی برای اطمینان از واقعی و قابل انتقال بودن اثرات کوواریت، از جمله ژنوتیپ، بحث کرده است.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

بخش 'اثرات مختلط' در مدل‌سازی جمعیتی به چه معناست؟

به این معنی است که مدل شامل هر دو اثر ثابت است که پارامترهای معمول و روابط کوواریت مشترک در سراسر جمعیت را توصیف می‌کند، و اثرات تصادفی که نشان می‌دهد افراد چگونه در اطراف این مقادیر معمول تغییر می‌کنند.

چرا داده‌ها را از بسیاری از افراد جمع‌آوری می‌کنیم؟

جمع‌آوری داده‌ها به مدل اجازه می‌دهد تا ساختار و تغییرپذیری در سطح جمعیت را یاد بگیرد، حتی زمانی که هر فرد تنها چند نمونه را ارائه می‌دهد، که این امر در محیط‌های بالینی رایج است.