الگوریتمهای تنظیم دوز
الگوریتمهای تنظیم دوز، قواعد و معادلات صریحی هستند که ویژگیهای بیمار و به طور فزایندهای ژنوتیپ او را به دوز اولیه یا نگهدارنده توصیه شده تبدیل میکنند. این الگوریتمها از قواعد طبقهبندی ساده مرتبط با فنوتیپ پیشبینیشده تا معادلات رگرسیون چندمتغیره که عوامل بالینی و ژنتیکی را با هم در نظر میگیرند، متغیر هستند.
Definition
الگوریتم تنظیم دوز یک رویه تعریف شده است که به صورت یک قاعده تصمیمگیری یا یک معادله کمی بیان میشود و کوواریتهای بیمار، شامل عوامل بالینی و فنوتیپ مشتق شده از ژنوتیپ، را به یک دوز توصیه شده یا تغییر دوز نگاشت میکند.
Scope
این مدخل به چگونگی ساخت و اعتبارسنجی الگوریتمهای دوزینگ، تمایز بین رویکردهای مبتنی بر قاعده و مبتنی بر رگرسیون، و نحوه گنجاندن ژنوتیپ به عنوان یک پیشبینیکننده میپردازد. این موارد را به عنوان اشیاء روششناختی در دوزینگ دقیق در نظر میگیرد و مقادیر دوز خاص دارو یا توصیههای فردی را ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام پیشبینیکنندهها دقت الگوریتم دوزینگ را بیشترین بهبود میبخشند؟
- چه زمانی یک قاعده طبقهبندی بر یک معادله رگرسیون پیوسته ارجحیت دارد؟
- الگوریتمهای دوزینگ چگونه قبل از استفاده استخراج و اعتبارسنجی میشوند؟
- ژنوتیپ چگونه با کوواریتهای بالینی در یک الگوریتم ترکیب میشود؟
Key concepts
- الگوریتمهای مبتنی بر قاعده در مقابل مبتنی بر رگرسیون
- کوواریتهای بالینی و ژنتیکی
- فنوتیپ پیشبینیشده به عنوان ورودی
- استخراج و اعتبارسنجی الگوریتم
- پاسخ یا مواجهه هدف
- پیادهسازی در پشتیبانی تصمیمگیری
Key theories
- مدل دوزینگ رگرسیون فارماکوژنتیک
- یک معادله چندمتغیره که در آن کوواریتهای بالینی و ژنوتیپ به طور مشترک دوز مورد نیاز برای رسیدن به پاسخ هدف را پیشبینی میکنند، که از طریق رگرسیون بر روی کوهورتهایی با دوزهای پایدار شناخته شده استخراج میشود.
Mechanisms
الگوریتمها معمولاً از کوهورتهایی (cohorts) استخراج میشوند که در آنها دوز دستیابی به پاسخ هدف مشخص است. الگوریتمهای طبقهبندی، یک فنوتیپ پیشبینیشده را به یک اقدام کیفی نگاشت میکنند، در حالی که الگوریتمهای رگرسیون، ضرایب را برای پیشبینیکنندههایی مانند سن، اندازه بدن، داروهای متقابل و ژنوتیپ تخمین میزنند و یک تخمین دوز پیوسته تولید میکنند. مثال کلاسیک، دوزینگ وارفارین است، که در آن مدلها عوامل بالینی را با ژنوتیپهای CYP2C9 و VKORC1 ترکیب میکنند تا دوز نگهدارنده را پیشبینی کنند. سپس الگوریتمها، در حالت ایدهآل در جمعیتهای مستقل، اعتبارسنجی میشوند و ممکن است در سیستمهای پشتیبانی تصمیمگیری بالینی (clinical decision support) گنجانده شوند تا قاعده به طور مداوم اعمال شود. دقت آنها به پیشبینیکنندههای گنجانده شده و به میزان خوبی که جمعیت استخراجکننده، نماینده کسانی است که الگوریتم برای آنها اعمال میشود، بستگی دارد.
Clinical relevance
الگوریتمهای تنظیم دوز، راه اصلی عملیاتی کردن اطلاعات فارماکوژنومیک و بالینی برای مطالعه و اجرا هستند، به ویژه برای داروهایی که دارای تنوع گسترده بین بیماران در نیازهای دوز هستند. این مدخل نحوه ساخت و ارزیابی این الگوریتمها را به عنوان روشها توضیح میدهد؛ این یک منبع برای دوزهای خاص یا راهنمایی درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
توسعه الگوریتم توسط برنامههای راهنمای کنسرسیوم، از جمله کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) و گروه کاری فارماکوژنتیک هلند (Dutch Pharmacogenetics Working Group)، که نحوه ساختاردهی اطلاعات ژنوتیپ به قواعد عملی را توصیف میکنند، اطلاعرسانی میشود؛ معادلات دوزینگ وارفارین از جمله مثالهای گستردهترین استخراج و اعتبارسنجی شده هستند.
History
معادلات دوزینگ کمی از تلاشهای فارماکولوژی بالینی برای پیشبینی دوزهای فردی از ویژگیهای بیمار نشأت گرفت. گنجاندن ژنوتیپ با کار دوزینگ وارفارین در سالهای 2008-2009 متبلور شد، که نشان داد افزودن CYP2C9 و VKORC1 به پیشبینیکنندههای بالینی، تخمین دوز را بهبود میبخشد. سپس کنسرسیومهای اجرایی چارچوبهایی را برای تبدیل چنین شواهدی به الگوریتمهای استاندارد و عملی ارائه کردند.
Debates
- آیا الگوریتمهای هدایتشده با ژنوتیپ، نتایج را نسبت به الگوریتمهای بالینی بهبود میبخشند؟
- افزودن ژنوتیپ میتواند پیشبینی دوز را بهبود بخشد، اما اینکه آیا و چه زمانی این امر به نتایج بالینی بهتر در مقایسه با استراتژیهای صرفاً بالینی یا دوز ثابت منجر میشود، مورد بحث بوده و بسته به دارو و جمعیت متفاوت است.
Key figures
- Brian Gage
- Julie Johnson
- Mary Relling
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- gage2008
- iwpc2009
Frequently asked questions
- تفاوت بین الگوریتم دوزینگ مبتنی بر قاعده و مبتنی بر رگرسیون چیست؟
- یک الگوریتم مبتنی بر قاعده، یک دسته، مانند یک فنوتیپ پیشبینیشده، را به یک اقدام کیفی نگاشت میکند، در حالی که یک الگوریتم مبتنی بر رگرسیون از یک معادله برازششده برای تولید یک تخمین دوز پیوسته از چندین پیشبینیکننده استفاده میکند.
- چرا ژنوتیپ به الگوریتم دوزینگ اضافه میشود؟
- ژنوتیپ میتواند بخشی از تغییرپذیری بین بیماران در نیاز به دوز را توضیح دهد؛ هنگامی که پیشبینی را فراتر از عوامل بالینی به تنهایی بهبود میبخشد، میتواند به عنوان یک کوواریت اضافی در الگوریتم گنجانده شود.