آبشارهای کیناز پروتئین فعال‌شده با میتوژن (MAP)

آبشارهای کیناز پروتئین فعال‌شده با میتوژن (MAP) ماژول‌های کینازی سه‌لایه و حفاظت‌شده‌ای هستند که سیگنال‌ها را از گیرنده‌های سطح سلول به هسته و سایر اهداف منتقل می‌کنند و پاسخ‌هایی مانند تکثیر، تمایز و سازگاری با استرس را کنترل می‌کنند. در هر ماژول، یک کیناز بالادستی کیناز دوم را فعال می‌کند که به نوبه خود کیناز MAP انتهایی را فعال می‌سازد.

Definition

آبشار کیناز MAP یک ماژول سیگنالینگ متوالی است که در آن یک کیناز کیناز کیناز MAP (MAPKKK) یک کیناز کیناز MAP (MAPKK) را فسفریله و فعال می‌کند، که به نوبه خود یک کیناز MAP (MAPK) را هم بر روی یک باقی‌مانده ترئونین و هم بر روی یک باقی‌مانده تیروزین فسفریله و فعال می‌کند، و بدین ترتیب یک سیگنال بالادستی را منتقل و تقویت می‌نماید.

Scope

این موضوع معماری ماژول سه‌کینازی، شاخه‌های اصلی آن (مانند مسیرهای ERK، JNK و p38)، نحوه فعال شدن آن توسط سیگنال‌های بالادستی از جمله گیرنده‌های تیروزین کیناز و Ras، و آنچه را که کنترل می‌کند، پوشش می‌دهد. این موضوع به عنوان یک مبحث بیوشیمیایی و مولکولی در چارچوب مکانیسم‌های انتقال سیگنال مورد بررسی قرار می‌گیرد.

Core questions

• چگونه یک رله کیناز سه‌لایه یک سیگنال ورودی را تقویت و شکل می‌دهد؟
• چگونه شاخه‌های متمایز کیناز MAP نتایج سلولی متفاوتی را ایجاد می‌کنند؟
• چگونه آبشار توسط گیرنده‌های بالادستی و GTPaseهای کوچک فعال می‌شود؟

Key concepts

• ماژول سه‌کینازی (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• مسیر ERK
• مسیرهای فعال‌شده با استرس JNK و p38
• Ras و Raf
• فسفریلاسیون دوگانه ترئونین/تیروزین
• پروتئین‌های داربست
• تقویت و ویژگی سیگنال

Mechanisms

فعال‌سازی یک سیگنال بالادستی، که به طور کلاسیک یک گیرنده تیروزین کیناز است که از طریق GTPase کوچک Ras عمل می‌کند، یک کیناز کیناز کیناز MAP مانند Raf را جذب و فعال می‌کند. این کیناز یک کیناز کیناز MAP (به عنوان مثال MEK) را فسفریله می‌کند، که سپس کیناز MAP انتهایی (به عنوان مثال ERK) را با فسفریله کردن آن بر روی یک ترئونین و یک تیروزین در حلقه فعال‌سازی خود فعال می‌سازد. کیناز MAP فعال‌شده سوبستراهای سیتوپلاسمی و هسته‌ای متعددی، از جمله فاکتورهای رونویسی، را فسفریله می‌کند تا بیان ژن را تغییر دهد. این ماژول از مخمر تا انسان حفاظت‌شده است و در شاخه‌های موازی وجود دارد، به طوری که مسیر ERK معمولاً به فاکتورهای رشد پاسخ می‌دهد و مسیرهای JNK و p38 به سیگنال‌های استرس و التهابی پاسخ می‌دهند. پروتئین‌های داربست می‌توانند سه کیناز را سازماندهی کنند و سرعت و ویژگی سیگنالینگ را افزایش دهند، در حالی که فسفاتازها فسفریلاسیون‌های فعال‌کننده را معکوس می‌کنند تا پاسخ را خاتمه دهند.

Clinical relevance

از آنجایی که مسیرهای کیناز MAP رشد و بقا را کنترل می‌کنند، اجزایی مانند Ras، Raf و MEK اغلب در سرطان تغییر یافته و اهداف مهارکننده‌های تأیید شده هستند. این مدخل مکانیسم‌های مسیر را در سطح مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

دانش مربوط به این آبشارها از تحقیقات بیوشیمیایی، ژنتیکی و ساختاری و همچنین بررسی‌ها و کتاب‌های درسی معتبر به دست می‌آید، نه از دستورالعمل‌های بالینی.

History

ماژول کیناز MAP از طریق همگرایی کارهای انجام شده بر روی کینازهای تحریک شده با فاکتور رشد در سلول‌های پستانداران و سیگنالینگ فرمون جفت‌گیری در مخمر تعریف شد، که همان معماری سه‌لایه حفاظت‌شده را در سراسر یوکاریوت‌ها نشان داد. ارتباط دادن این آبشار به Ras GTPase و گیرنده‌های تیروزین کیناز آن را به عنوان یک مجرای مرکزی برای سیگنال‌های میتوژنیک تثبیت کرد، و تشخیص بعدی نقش آن در سرطان، اجزای آن را به اهداف دارویی برجسته تبدیل کرد.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

چرا یک مسیر کیناز MAP به صورت سه کیناز متوالی ساخته شده است؟

آرایش متوالی سیگنال را در هر مرحله تقویت می‌کند و امکان کنترل دقیق و سوئیچ‌مانند و نقاطی برای تنظیم را فراهم می‌آورد، بنابراین یک محرک بالادستی متوسط می‌تواند یک پاسخ قوی و به خوبی کنترل شده ایجاد کند.

آیا همه مسیرهای کیناز MAP یکسان هستند؟

خیر؛ سلول‌ها حاوی ماژول‌های موازی مانند مسیرهای ERK، JNK و p38 هستند که طراحی سه‌لایه مشترکی دارند اما به ورودی‌های مختلف پاسخ می‌دهند و نتایج متفاوتی را کنترل می‌کنند، به طوری که ERK معمولاً سیگنال‌های رشد را هدایت می‌کند و JNK و p38 به استرس پاسخ می‌دهند.