متیلاسیون و خاموش‌سازی جزایر CpG

جزایر CpG توالی‌های غنی از CG در DNA هستند که در پروموتر بسیاری از ژن‌ها یافت می‌شوند؛ در سلول‌های طبیعی، این جزایر معمولاً غیرمتیله باقی می‌مانند و امکان رونویسی را فراهم می‌کنند. هنگامی که چنین جزیره‌ای به شدت متیله می‌شود، ژن مرتبط با آن معمولاً خاموش می‌گردد. این موضوع توضیح می‌دهد که چگونه متیلاسیون نابهنجار جزیره CpG ژن‌ها را خاموش می‌کند – مکانیزمی که در خاموش‌سازی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور در سرطان نقش محوری دارد.

Definition

جزیره CpG ناحیه‌ای از DNA با فراوانی بالای داینوکلئوتیدهای CpG است که اغلب در پروموترهای ژن قرار دارد؛ متیلاسیون جزیره CpG به معنای افزودن گروه‌های متیل به سیتوزین‌های موجود در چنین جزیره‌ای است که وقتی در یک پروموتر متراکم باشد، معمولاً با خاموش‌سازی رونویسی پایدار ژن مربوطه مرتبط است.

Scope

این مدخل به بررسی چیستی جزایر CpG، وضعیت طبیعی غیرمتیله جزایر پروموتری، ارتباط بین متیلاسیون متراکم جزیره و خاموش‌سازی رونویسی، و نقش هایپرمتیلاسیون پروموتری در غیرفعال‌سازی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور می‌پردازد. این یک مرجع مکانیکی است و نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چرا بیشتر جزایر CpG پروموتری معمولاً غیرمتیله هستند؟
• چگونه متیلاسیون متراکم جزیره منجر به خاموش‌سازی ژن می‌شود؟
• چگونه هایپرمتیلاسیون پروموتری ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را غیرفعال می‌کند؟
• چرا هایپرمتیلاسیون می‌تواند جایگزین جهش کدکننده در سرطان شود؟

Key concepts

• داینوکلئوتید CpG
• جزیره CpG پروموتری
• حالت فعال غیرمتیله
• هایپرمتیلاسیون پروموتری
• خاموش‌سازی رونویسی
• غیرفعال‌سازی سرکوب‌کننده تومور
• غیرفعال‌سازی دو ضربه‌ای

Mechanisms

جزایر CpG در پروموترهای ژن معمولاً از متیلاسیون محافظت می‌شوند و کروماتین موضعی را باز و ژن را قابل رونویسی نگه می‌دارند. هنگامی که DNA متیل‌ترانسفرازها سیتوزین‌ها را در سراسر چنین جزیره‌ای متیله می‌کنند، DNA متیله‌شده پروتئین‌های متصل‌شونده به متیل و کروماتین سرکوب‌کننده را جذب می‌کند، پروموتر در یک پیکربندی بسته بسته‌بندی می‌شود و رونویسی متوقف می‌گردد. در سرطان، این هایپرمتیلاسیون نابهنجار ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش می‌کند و جایگزینی برای جهش حذف‌کننده یا غیرفعال‌کننده فراهم می‌آورد؛ همراه با از دست دادن آلل دیگر، هایپرمتیلاسیون پروموتری می‌تواند غیرفعال‌سازی دو ضربه‌ای (two-hit inactivation) یک ژن سرکوب‌کننده تومور را کامل کند.

Clinical relevance

هایپرمتیلاسیون پروموتری ژن‌های خاص به عنوان یک نشانگر زیستی بافتی و در گردش برای تشخیص و طبقه‌بندی سرطان مورد مطالعه قرار می‌گیرد. این مدخل مکانیسم زمینه‌ای را برای اهداف آموزشی توضیح می‌دهد و به منزله مشاوره تشخیصی یا درمانی نیست.

Epidemiology

هایپرمتیلاسیون نابهنجار جزیره CpG پروموتری ژن‌های سرکوب‌کننده تومور در طیف وسیعی از سرطان‌های انسانی مشاهده می‌شود؛ ژن‌های خاص خاموش‌شده و فراوانی متیلاسیون آنها بر اساس نوع تومور متفاوت است و در ادبیات مربوط به بیماری‌های خاص به تفصیل آمده است.

History

پس از کشف هایپومتیلاسیون سراسری در تومورها، محققان هایپرمتیلاسیون موضعی متناقض جزایر CpG پروموتری را شناسایی کرده و آن را به خاموش‌سازی ژن مرتبط دانستند. بررسی سال 2003 هرمان و بیلین، هایپرمتیلاسیون پروموتری را به عنوان مکانیزمی برای خاموش‌سازی ژن در سرطان تثبیت کرد و نقشه‌برداری‌های بعدی اپی‌ژنوم آن را در چشم‌انداز وسیع‌تر تغییرات متیلاسیون DNA که توسط جونز، بیلین و استلر توصیف شده بود، قرار داد.

Debates

آیا هایپرمتیلاسیون پروموتری علت خاموش‌سازی است یا نشانگر آن؟

اینکه آیا متیلاسیون متراکم جزیره خاموش‌سازی را آغاز می‌کند یا وضعیت خاموش ایجاد شده توسط سایر تغییرات کروماتین را تثبیت می‌کند، مورد بحث بوده است، با شواهدی که نشان می‌دهد متیلاسیون هم از کروماتین سرکوب‌کننده در پروموترهای آسیب‌پذیر پیروی می‌کند و هم آن را تقویت می‌نماید.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

آیا متیلاسیون جزیره CpG همیشه یک ژن را خاموش می‌کند؟

متیلاسیون متراکم یک جزیره CpG پروموتری معمولاً با خاموش‌سازی مرتبط است، اما هر جایگاه CpG یا هر جزیره به یک شکل عمل نمی‌کند؛ ارتباط قوی خاموش‌سازی عمدتاً برای متیلاسیون متراکم جزایر مرتبط با پروموتر است.

چگونه متیلاسیون می‌تواند یک ژن را بدون جهش آن غیرفعال کند؟

متیلاسیون کروماتین سرکوب‌کننده را جذب می‌کند که پروموتر را می‌بندد و رونویسی را مسدود می‌کند، بنابراین محصول ژن از بین می‌رود حتی اگر توالی کدکننده آن دست‌نخورده باشد.