اپی‌ژنتیک سرطان

اپی‌ژنتیک سرطان به مطالعه تغییرات ارثی در بیان ژن می‌پردازد که بدون تغییر توالی DNA، همراه با دگرگونی بدخیم رخ می‌دهند و به آن کمک می‌کنند. این حوزه توضیح می‌دهد که چگونه سلول‌های سرطانی متیلاسیون DNA، تغییرات هیستونی و چشم‌انداز کروماتین خود را بازنویسی می‌کنند تا ژن‌های سرکوب‌کننده تومور خاموش شوند و ژنوم بی‌ثبات گردد، و چگونه این تغییرات برگشت‌پذیر با جهش‌های ژنتیکی همکاری می‌کنند.

Definition

اپی‌ژنتیک سرطان مطالعه تغییرات اپی‌ژنتیکی — عمدتاً متیلاسیون غیرطبیعی DNA و تغییر هیستون — است که در سلول‌های سرطانی رخ می‌دهد و با تغییر بیان ژن به جای توالی ژن، به آغاز و پیشرفت تومور کمک می‌کند.

Scope

این مدخل به تغییرات اپی‌ژنتیکی تعریف‌کننده سلول سرطانی — هیپومتیلاسیون جهانی DNA، هایپرمتیلاسیون کانونی پروموتر، نشانگرهای هیستونی مختل شده، و جهش‌های بازسازنده کروماتین — و مفهوم اپی‌ژنوم سرطان به عنوان مکملی برای ژنوم سرطان می‌پردازد. این یک مرجع آموزشی در مورد مکانیسم و شواهد است، نه راهنمای انکولوژی بالینی.

Core questions

• چرا ژنوم‌های سرطانی همزمان هیپومتیلاسیون جهانی و هایپرمتیلاسیون موضعی را نشان می‌دهند؟
• چگونه تغییرات اپی‌ژنتیکی و ژنتیکی در تومورزایی همکاری می‌کنند؟
• کدام تغییرات اپی‌ژنتیکی محرک و کدام یک مسافر هستند؟
• چگونه می‌توان اپی‌ژنوم سرطان را نقشه‌برداری و از نظر بالینی بهره‌برداری کرد؟

Key concepts

• اپی‌ژنوم سرطان
• هیپومتیلاسیون جهانی DNA
• هایپرمتیلاسیون جزیره CpG پروموتر
• خاموش شدن ژن سرکوب‌کننده تومور
• همکاری اپی‌ژنتیکی-ژنتیکی
• تغییر غیرطبیعی هیستون
• جهش‌های بازسازنده کروماتین

Mechanisms

سلول‌های سرطانی به طور مشخص متیلاسیون DNA را در بخش عمده‌ای از ژنوم از دست می‌دهند، در حالی که در جزایر CpG پروموتر ژن‌های خاص، متیلاسیون متراکم کسب می‌کنند. هیپومتیلاسیون در سراسر ژنوم با بی‌ثباتی کروموزومی و فعال‌سازی مجدد توالی‌های معمولاً سرکوب‌شده مرتبط است، در حالی که هایپرمتیلاسیون کانونی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش می‌کند و مسیری غیرجهشی برای همان از دست دادن عملکردی که حذف یا جهش نقطه‌ای ایجاد می‌کند، فراهم می‌آورد. این تغییرات متیلاسیون DNA با تغییرات هیستونی و جهش در آنزیم‌های بازسازنده کروماتین و تغییردهنده هیستون همراه است که همگی اپی‌ژنوم سرطان را بازسازی می‌کنند. از آنجا که نوشتن و پاک کردن این نشانگرها با واسطه آنزیم انجام می‌شود، این تغییرات به طور بالقوه برگشت‌پذیر هستند، که آنها را از ضایعات ژنتیکی متمایز می‌کند.

Clinical relevance

اپی‌ژنوم سرطان نشانگرهای زیستی را تولید می‌کند که در تحقیقات برای تشخیص، طبقه‌بندی و پیش‌آگهی استفاده می‌شوند و هدف یک دسته نوظهور از درمان‌ها است. این مدخل مکانیسم و شواهد را فقط برای جهت‌گیری خلاصه می‌کند و توصیه‌های تشخیصی یا درمانی برای هیچ بیماری ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

متیلاسیون غیرطبیعی DNA و سایر تغییرات اپی‌ژنتیکی تقریباً در تمام انواع سرطان‌های انسانی مورد مطالعه مستند شده‌اند، که نشان می‌دهد اختلال در تنظیم اپی‌ژنتیکی یک ویژگی تقریباً جهانی بدخیمی است؛ ژن‌های خاص تحت تأثیر و فراوانی آنها بر اساس نوع تومور متفاوت است.

History

اپی‌ژنتیک سرطان در دهه ۱۹۸۰ با مشاهده هیپومتیلاسیون جهانی ژنوم تومورها ظهور کرد، و سپس کشف شد که پروموترهای سرکوب‌کننده تومور می‌توانند توسط هایپرمتیلاسیون خاموش شوند. بررسی سال ۲۰۰۲ جونز و بیلین نقش رویدادهای اپی‌ژنتیکی در سرطان را متبلور کرد، سنتز سال ۲۰۰۷ آنها اپی‌ژنوم سرطان را چارچوب‌بندی کرد، و بازنگری سال ۲۰۱۱ آنها یک دهه پیشرفت ترجمه‌ای را ردیابی کرد و این حوزه را به عنوان موازی با ژنتیک سرطان تثبیت نمود.

Debates

آیا تغییرات اپی‌ژنتیکی علل یا پیامدهای بدخیمی هستند؟

تمایز بین تغییرات اپی‌ژنتیکی محرک که تومورزایی را ترویج می‌کنند و تغییرات مسافر که صرفاً همراه با وضعیت بدخیم هستند، دشوار باقی می‌ماند، زیرا نشانگرهای اپی‌ژنتیکی پویا هستند و به محیط سلولی تغییر یافته تومور پاسخ می‌دهند.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

آیا سرطان می‌تواند تنها توسط تغییرات اپی‌ژنتیکی ایجاد شود؟

تغییرات اپی‌ژنتیکی می‌توانند ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش کرده و به بدخیمی کمک کنند، اما در بیشتر سرطان‌ها، آنها به جای اینکه کاملاً به تنهایی عمل کنند، با جهش‌های ژنتیکی همکاری می‌کنند.

چرا تغییرات اپی‌ژنتیکی در سرطان برگشت‌پذیر تلقی می‌شوند؟

برخلاف جهش‌های DNA، نشانگرهای متیلاسیون و هیستون توسط آنزیم‌ها اضافه و حذف می‌شوند، بنابراین اصولاً می‌توان آنها را بازنشانی کرد — به همین دلیل آنها اهداف درمانی جذابی هستند.